Akutt rabdomyolyse og muskelsmerter assosiert med mutasjoner i LPIN1-genet - En retrospektiv studie som beskriver sikkerheten og effekten av hydroksyklorokinsulfat gitt på et medfølende grunnlag til pasienter som lider av lipin-1-mangel (LIPIN-1-METAB)

Lipin-1-mangel er en arvelig autosomal recessiv sykdom forårsaket av to mutasjoner i LPIN1-genet. Homozygot eller sammensatt heterozygot Lipin-1-mangel forårsaker tilbakevendende akutte episoder av rabdomyolyse og myoglobinuri hos barn, assosiert med permanent muskelsmerter og -svakhet. Sykdommen debuterer vanligvis tidlig (før fylte 6 år) og sykdommen er alvorlig. Antall akutte episoder varierer fra 1 til 10 per pasient, mest i løpet av de første 6 leveårene (perioden hvor sykdomsepisoder er hyppigst). Noen pasienter dør av myoglobinuriske anfall, av hjertearytmi, muligens på grunn av hyperkalemi, med et hjerte som sannsynligvis er mer følsomt for hyperkalemi. Dødeligheten er rundt 10 %, og er betydelig høyere når rabdomyolyse er komplisert av nyresvikt eller ved hjertestans med arytmi på grunn av hyperkalemi. En spesifikk behandling eksisterer ikke. Til sammen indikerer disse observasjonene at det er et avgjørende behov for å identifisere en behandling.

Vårt forskningsteam (Pr de Lonlay, Pr Van-Endert, Marine Madrange og Perrine Renard) identifiserte mekanismen for denne sykdommen. Konsekvensene på myoblaster hos pasienter er TLR9-sekvestrering i sene endosomer og mitofagi-svekkelse, med fortløpende mitokondriell DNA-akkumulering, TLR9-aktivering, inflammatoriske cytokiner, kalsiumfrigjøring og celledød i nærvær av TLR9-ligander og et næringsfattig miljø.

Hydroxychloroquine Sulfate, takket være en anti-TLR9-aktivitet, gjenoppretter kontrollcellenes fenotyper. Resultatene in vivo og in vitro er spektakulære. Denne behandlingen ser ut til å kunne både redusere signalkaskaden som følge av aktiveringen av TLR9 og korrigere fenotypen til pasienter som lider av Lipin-1-mangel.

I tillegg til en CPP-godkjenning har flere pasienter blitt behandlet med Hydroxychloroquine Sulfate off label-bruk på en medfølende basis. Målet med denne retrospektive studien er å beskrive sikkerheten og effekten av Hydroxychloroquine Sulfate gitt på en medfølende basis til pasienter som lider av Lipin-1-mangel i løpet av en periode på mellom 6 og 36 måneder.