Rabdomiólise Aguda e Dor Muscular Associada a Mutações no Gene LPIN1 - Um Estudo Retrospectivo Descrevendo a Segurança e a Eficácia do Sulfato de Hidroxicloroquina Administrado com Compaixão a Pacientes que Sofrem de Deficiência de Lipin-1 (LIPIN-1-METAB)

A deficiência de Lipin-1 é uma doença hereditária autossômica recessiva causada por duas mutações no gene LPIN1. A deficiência de Lipina-1 homozigótica ou heterozigótica composta causa episódios agudos recorrentes de rabdomiólise e mioglobinúria em crianças, associados a dor muscular permanente e fraqueza. O início da doença é geralmente precoce (antes dos 6 anos de idade) e a doença é grave. O número de episódios agudos varia de 1 a 10 por paciente, principalmente nos primeiros 6 anos de vida (período em que os episódios de doença são mais frequentes). Alguns pacientes morrem de surtos mioglobinúricos, de arritmia cardíaca, possivelmente devido à hipercalemia, com um coração provavelmente mais sensível à hipercalemia. A taxa de mortalidade é de cerca de 10%, sendo significativamente maior quando a rabdomiólise é complicada por insuficiência renal ou por parada cardíaca com arritmia por hipercalemia. Não existe um tratamento específico. Em conjunto, essas observações indicam que há uma necessidade crucial de identificar um tratamento.

Nossa equipe de pesquisa (Pr de Lonlay, Pr Van-Endert, Marine Madrange e Perrine Renard) identificou o mecanismo desta doença. As consequências nos mioblastos dos pacientes são o sequestro de TLR9 em endossomos tardios e comprometimento da mitofagia, com acúmulo consecutivo de DNA mitocondrial, ativação de TLR9, citocinas inflamatórias, liberação de cálcio e morte celular na presença de ligantes de TLR9 e um ambiente pobre em nutrientes.

O sulfato de hidroxicloroquina, graças a uma atividade anti-TLR9, restaura os fenótipos celulares de controle. Os resultados in vivo e in vitro são espetaculares. Este tratamento parece ser capaz tanto de diminuir a cascata de sinalização resultante da ativação de TLR9 quanto de corrigir o fenótipo de pacientes com deficiência de Lipin-1.

Após a aprovação do CPP, vários pacientes foram tratados com uso off label de sulfato de hidroxicloroquina de forma compassiva. O objetivo deste estudo retrospectivo é descrever a segurança e a eficácia do Sulfato de Hidroxicloroquina administrado de forma compassiva a pacientes que sofrem de deficiência de Lipina-1 em um período entre 6 e 36 meses.