Rabdomiólisis aguda y dolor muscular asociado con mutaciones en el gen LPIN1: un estudio retrospectivo que describe la seguridad y la eficacia del sulfato de hidroxicloroquina administrado de manera compasiva a pacientes que sufren de deficiencia de lipina-1 (LIPIN-1-METAB)

La deficiencia de Lipin-1 es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva causada por dos mutaciones en el gen LPIN1. La deficiencia de lipina-1 homocigota o heterocigota compuesta causa episodios agudos recurrentes de rabdomiolisis y mioglobinuria en niños, asociados con dolor muscular permanente y debilidad. El inicio de la enfermedad suele ser temprano (antes de los 6 años) y la enfermedad es grave. El número de episodios agudos oscila entre 1 y 10 por paciente, principalmente durante los primeros 6 años de vida (período en el que los episodios de enfermedad son más frecuentes). Algunos pacientes mueren de episodios mioglobinúricos, de arritmia cardíaca, posiblemente debido a hiperpotasemia, con un corazón probablemente más sensible a la hiperpotasemia. La tasa de mortalidad es de alrededor del 10% y es significativamente mayor cuando la rabdomiolisis se complica con insuficiencia renal o paro cardíaco con arritmia por hiperpotasemia. No existe un tratamiento específico. En conjunto, estas observaciones indican que existe una necesidad crucial de identificar un tratamiento.

Nuestro equipo de investigación (Pr de Lonlay, Pr Van-Endert, Marine Madrange y Perrine Renard) identificó el mecanismo de esta enfermedad. Las consecuencias sobre los mioblastos de los pacientes son el secuestro de TLR9 en los endosomas tardíos y el deterioro de la mitofagia, con acumulación consecutiva de ADN mitocondrial, activación de TLR9, citoquinas inflamatorias, liberación de calcio y muerte celular en presencia de ligandos de TLR9 y un ambiente pobre en nutrientes.

El Sulfato de Hidroxicloroquina, gracias a una actividad anti-TLR9 restaura los fenotipos celulares de control. Los resultados in vivo e in vitro son espectaculares. Este tratamiento parece ser capaz tanto de disminuir la cascada de señalización resultante de la activación de TLR9 como de corregir el fenotipo de los pacientes que padecen la deficiencia de Lipin-1.

Además de la aprobación del CPP, varios pacientes han sido tratados con sulfato de hidroxicloroquina para uso no indicado en la etiqueta de forma compasiva. El objetivo de este estudio retrospectivo es describir la seguridad y eficacia del Sulfato de Hidroxicloroquina administrado de manera compasiva a pacientes con deficiencia de Lipina-1 en un período de entre 6 y 36 meses.