Akutní rabdomyolýza a svalová bolest spojená s mutacemi v genu LPIN1 – retrospektivní studie popisující bezpečnost a účinnost hydroxychlorochin sulfátu podávaného na základě soucitu pacientům trpícím nedostatkem lipinu-1 (LIPIN-1-METAB)

Deficit Lipin-1 je dědičné autozomálně recesivní onemocnění způsobené dvěma mutacemi v genu LPIN1. Homozygotní nebo složený heterozygotní deficit Lipinu-1 způsobuje u dětí opakované akutní epizody rhabdomyolýzy a myoglobinurie spojené s trvalou svalovou bolestí a slabostí. Nástup onemocnění je obvykle časný (před 6. rokem věku) a onemocnění je těžké. Počet akutních epizod se pohybuje od 1 do 10 na pacienta, většinou během prvních 6 let života (období, kdy jsou epizody onemocnění nejčastější). Někteří pacienti umírají na myoglobinurické záchvaty, na srdeční arytmii, možná v důsledku hyperkalemie, se srdcem pravděpodobně citlivějším na hyperkaliémii. Úmrtnost se pohybuje kolem 10 % a je významně vyšší, když je rhabdomyolýza komplikována selháním ledvin nebo srdeční zástavou s arytmií v důsledku hyperkalemie. Specifická léčba neexistuje. Celkově tato pozorování naznačují, že existuje zásadní potřeba určit léčbu.

Náš výzkumný tým (Pr de Lonlay, Pr Van-Endert, Marine Madrange a Perrine Renard) identifikoval mechanismus tohoto onemocnění. Důsledky na myoblasty pacientů jsou sekvestrace TLR9 v pozdních endozomech a poškození mitofágie, s následnou akumulací mitochondriální DNA, aktivací TLR9, zánětlivými cytokiny, uvolňováním vápníku a buněčnou smrtí v přítomnosti ligandů TLR9 a v prostředí chudém na živiny.

Hydroxychlorochin sulfát díky anti-TLR9 aktivitě obnovuje fenotypy kontrolních buněk. Výsledky in vivo a in vitro jsou velkolepé. Zdá se, že tato léčba je schopna jak snížit signální kaskádu vyplývající z aktivace TLR9, tak korigovat fenotyp pacientů trpících deficitem Lipin-1.

Po schválení CPP bylo několik pacientů léčeno používáním hydroxychlorochin sulfátu mimo označení na základě soucitu. Cílem této retrospektivní studie je popsat bezpečnost a účinnost hydroxychlorochin sulfátu podávaného na základě soucitu pacientům trpícím nedostatkem Lipinu-1 v období mezi 6 a 36 měsíci.