Rhabdomyolyse aiguë et douleurs musculaires associées aux mutations du gène LPIN1 - Une étude rétrospective décrivant l'innocuité et l'efficacité du sulfate d'hydroxychloroquine administré avec compassion aux patients souffrant d'un déficit en lipine-1 (LIPIN-1-METAB)
Les déficits en lipine-1 sont responsables de rhabdomyolyses sévères et de douleurs musculaires chez l'enfant. Un traitement spécifique n'existe pas. Notre équipe de recherche (Pr de Lonlay, Pr Van-Endert, Marine Madrange et Perrine Renard) a identifié le mécanisme de cette maladie et propose un traitement pour diminuer l'issue de la rhabdomyolyse et les douleurs musculaires. Suite à une approbation du CPP en 2015, plusieurs patients ont été traités par l'utilisation hors AMM du sulfate d'hydroxychloroquine sur une base compassionnelle.
L'objectif de cette étude rétrospective est de décrire l'innocuité et l'efficacité du Sulfate d'Hydroxychloroquine administré à titre compassionnel à des patients souffrant d'un déficit en Lipine-1 sur une période comprise entre 6 et 36 mois.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le déficit en Lipin-1 est une maladie héréditaire autosomique récessive causée par deux mutations du gène LPIN1. Le déficit en Lipine-1 homozygote ou hétérozygote composé provoque des épisodes aigus récurrents de rhabdomyolyse et de myoglobinurie chez l'enfant, associés à des douleurs musculaires permanentes et à une faiblesse. Le début de la maladie est généralement précoce (avant l'âge de 6 ans) et la maladie est sévère. Le nombre d'épisodes aigus varie de 1 à 10 par patient, majoritairement au cours des 6 premières années de vie (période où les épisodes de maladie sont les plus fréquents). Certains patients meurent d'accès myoglobinuriques, d'arythmie cardiaque, éventuellement due à une hyperkaliémie, avec un cœur probablement plus sensible à l'hyperkaliémie. Le taux de mortalité est d'environ 10 %, et est significativement plus élevé lorsque la rhabdomyolyse se complique d'une insuffisance rénale ou d'un arrêt cardiaque avec arythmie due à une hyperkaliémie. Un traitement spécifique n'existe pas. Dans l'ensemble, ces observations indiquent qu'il existe un besoin crucial d'identifier un traitement.
Notre équipe de recherche (Pr de Lonlay, Pr Van-Endert, Marine Madrange et Perrine Renard) a identifié le mécanisme de cette maladie. Les conséquences sur les myoblastes des patients sont la séquestration de TLR9 dans les endosomes tardifs et une altération de la mitophagie, avec consécutivement une accumulation d'ADN mitochondrial, une activation de TLR9, des cytokines inflammatoires, une libération de calcium et la mort cellulaire en présence de ligands de TLR9 et d'un environnement pauvre en nutriments.
Le Sulfate d'Hydroxychloroquine, grâce à une activité anti-TLR9 restaure les phénotypes cellulaires de contrôle. Les résultats in vivo et in vitro sont spectaculaires. Ce traitement semble pouvoir à la fois diminuer la cascade de signalisation résultant de l'activation de TLR9 et corriger le phénotype des patients souffrant du déficit en Lipin-1.
Suite à une approbation du CPP, plusieurs patients ont été traités par l'utilisation hors indication du sulfate d'hydroxychloroquine sur une base compassionnelle. L'objectif de cette étude rétrospective est de décrire l'innocuité et l'efficacité du Sulfate d'Hydroxychloroquine administré à titre compassionnel à des patients souffrant d'un déficit en Lipine-1 sur une période comprise entre 6 et 36 mois.
Type d'étude
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Paris, France, 75015
- Hôpital Necker-Enfants Malades
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La description
Critère d'intégration:
- Âge ≥ 3 mois
- Mineurs présentant un déficit en Lipine-1 ayant fait l'objet d'un diagnostic par analyse de contexte familier suivi d'un diagnostic génétique (deux mutations causales sur le gène LPIN1) et traités par Sulfate d'Hydroxychloroquine en usage compassionnel au Centre des Maladies Métaboliques de l'Hôpital Necker
- Patients traités par sulfate d'hydroxychloroquine depuis au moins 6 mois
Critère d'exclusion:
- Opposition des titulaires de l'autorité parentale
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Modèles d'observation: Cohorte
- Perspectives temporelles: Rétrospective
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
Intervention / Traitement |
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Déficit en Lipine-1
Les patients souffrant d'un déficit en Lipine-1 ont bénéficié d'un traitement hors AMM par Sulfate d'Hydroxychloroquine dans le cadre de leur prise en charge pendant au moins 6 mois.
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La posologie et la voie d'administration du sulfate d'hydroxychloroquine étaient les mêmes que dans la maladie lupique : Administration orale : administré sous forme soluble chez les patients de moins de 6 ans et administré sous forme de comprimés chez les patients âgés de moins de 6 ans présentant un déficit en Lipine-1. La forme soluble a été préparée à la Pharmacie de l'Hôpital Necker. Dose : 6,5 mg/kg/jour (max 400 mg/jour). La concentration plasmatique du médicament au cours du suivi a été faite, afin de suivre un éventuel surdosage. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Dosage de la créatine kinase dans le plasma
Délai: 36 mois
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36 mois
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Cytokines inflammatoires dans le plasma
Délai: 36 mois
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Dosages multiplex basés sur la cytométrie en flux quantitative (systèmes basés sur la cytométrie en flux (BD™ Cytometric Bead Array)).
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36 mois
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Quantification de l'ADN mitochondrial dans le plasma
Délai: 36 mois
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PCR quantitative pour détecter l'ADN mitochondrial, gène 12s.
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36 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survenance d'un événement intercurrent
Délai: 36 mois
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Examen clinique.
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36 mois
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Apparition d'une éruption cutanée
Délai: 36 mois
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Examen clinique.
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36 mois
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Apparition du signe de Gowers
Délai: 36 mois
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Examen clinique.
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36 mois
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Apparition d'essoufflement
Délai: 36 mois
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Examen clinique.
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36 mois
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Apparition d'une fatigabilité musculaire
Délai: 36 mois
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Examen clinique.
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36 mois
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Observance du traitement
Délai: 36 mois
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Interrogatoire des patients.
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36 mois
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Apparition d'un effet indésirable
Délai: 36 mois
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Interrogatoire des patients.
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36 mois
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Dosage du sulfate d'hydroxychloroquine dans le plasma
Délai: 36 mois
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Conformité.
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36 mois
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Apparition d'une rétinopathie.
Délai: 36 mois
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Fond d'œil et électrorétinogramme.
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36 mois
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Citation des différents muscles
Délai: 36 mois
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Test musculaire par un kinésithérapeute.
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36 mois
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Test de marche de 6 minutes
Délai: 36 mois
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36 mois
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Test du nombre de pas lors d'une marche de 3 min
Délai: 36 mois
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36 mois
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Évaluation de la douleur : EVA
Délai: 36 mois
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Échelle visuelle analogique (EVA) : échelle de 1 à 10 ; comparer d'un examen à l'autre pour un patient (qui est son propre témoin).
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36 mois
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Évaluation de la qualité de vie : questionnaire Pediatric Quality of Life InventoryTM (PedsQL)
Délai: 36 mois
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Questionnaire Pediatric Quality of Life InventoryTM (PedsQL) adapté à l'âge : questionnaire enfant et questionnaire parent.
Questionnaire de 23 questions notées sur 5 points, de 0 (jamais) à 4 (presque toujours).
Les scores sont transformés linéairement sur une échelle de 0 à 100, additionnés et divisés par le nombre d'items complétés ; des scores élevés sont associés à une meilleure qualité de vie liée à la santé.
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36 mois
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Échocardiographie
Délai: 36 mois
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Mesure de la paroi des ventricules, fraction d'éjection.
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36 mois
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Absence d'arythmie cardiaque
Délai: 36 mois
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Électrocardiographie
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36 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Pascale de Lonlay, Professor, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
- Directeur d'études: Caroline Tuchmann-Durand, Pharm. D, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- APHP190368
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