Akute Rhabdomyolyse und Muskelschmerzen im Zusammenhang mit Mutationen im LPIN1-Gen – Eine retrospektive Studie, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Hydroxychloroquinsulfat beschreibt, das Patienten mit Lipin-1-Mangel auf freiwilliger Basis verabreicht wird (LIPIN-1-METAB)

Der Lipin-1-Mangel ist eine autosomal-rezessiv vererbte Krankheit, die durch zwei Mutationen im LPIN1-Gen verursacht wird. Homozygoter oder zusammengesetzter heterozygoter Lipin-1-Mangel verursacht bei Kindern rezidivierende akute Episoden von Rhabdomyolyse und Myoglobinurie, verbunden mit dauerhaften Muskelschmerzen und -schwäche. Die Krankheit beginnt normalerweise früh (vor dem 6. Lebensjahr) und die Krankheit ist schwerwiegend. Die Anzahl der akuten Episoden reicht von 1 bis 10 pro Patient, hauptsächlich während der ersten 6 Lebensjahre (Zeitraum, in dem Krankheitsepisoden am häufigsten auftreten). Einige Patienten sterben an myoglobinurischen Anfällen, an Herzrhythmusstörungen, möglicherweise aufgrund von Hyperkaliämie, wobei das Herz wahrscheinlich empfindlicher auf Hyperkaliämie reagiert. Die Sterblichkeitsrate beträgt etwa 10 % und ist signifikant höher, wenn die Rhabdomyolyse durch Nierenversagen oder durch Herzstillstand mit Arrhythmie aufgrund von Hyperkaliämie kompliziert wird. Eine spezifische Behandlung existiert nicht. Insgesamt weisen diese Beobachtungen darauf hin, dass es dringend notwendig ist, eine Behandlung zu identifizieren.

Unser Forschungsteam (Pr. de Lonlay, Pr. Van-Endert, Marine Madrange und Perrine Renard) identifizierte den Mechanismus dieser Krankheit. Die Folgen für die Myoblasten der Patienten sind eine TLR9-Sequestrierung in späten Endosomen und eine Beeinträchtigung der Mitophagie mit konsekutiver mitochondrialer DNA-Akkumulation, TLR9-Aktivierung, entzündlichen Zytokinen, Kalziumfreisetzung und Zelltod in Gegenwart von TLR9-Liganden und einer nährstoffarmen Umgebung.

Hydroxychloroquinsulfat stellt dank einer Anti-TLR9-Aktivität die Phänotypen der Kontrollzellen wieder her. Die In-vivo- und In-vitro-Ergebnisse sind spektakulär. Diese Behandlung scheint in der Lage zu sein, sowohl die aus der Aktivierung von TLR9 resultierende Signalkaskade zu verringern als auch den Phänotyp von Patienten mit Lipin-1-Mangel zu korrigieren.

Im Anschluss an eine CPP-Zulassung wurden mehrere Patienten mit Hydroxychloroquin-Sulfat zulassungsüberschreitender Gebrauch auf Mitgefühlsbasis behandelt. Das Ziel dieser retrospektiven Studie ist es, die Sicherheit und Wirksamkeit von Hydroxychloroquinsulfat zu beschreiben, das Patienten mit Lipin-1-Mangel innerhalb eines Zeitraums von 6 bis 36 Monaten auf freiwilliger Basis verabreicht wird.