Akut rabdomyolys och muskelsmärta associerad med mutationer i LPIN1-genen - En retrospektiv studie som beskriver säkerheten och effekten av hydroxyklorokinsulfat ges på en medkännande basis till patienter som lider av lipin-1-brist (LIPIN-1-METAB)

Lipin-1-bristen är en ärftlig autosomal recessiv sjukdom som orsakas av två mutationer i LPIN1-genen. Homozygot eller sammansatt heterozygot Lipin-1-brist orsakar återkommande akuta episoder av rabdomyolys och myoglobinuri hos barn, associerade med permanent muskelsmärta och muskelsvaghet. Sjukdomsdebuten är vanligtvis tidigt (före 6 års ålder) och sjukdomen är svår. Antalet akuta episoder varierar från 1 till 10 per patient, mestadels under de första 6 levnadsåren (period då sjukdomsepisoder är vanligast). Vissa patienter dör av myoglobinuriska anfall, av hjärtarytmi, möjligen på grund av hyperkalemi, med ett hjärta som troligen är känsligare för hyperkalemi. Dödligheten är runt 10 % och är betydligt högre när rabdomyolys kompliceras av njursvikt eller av hjärtstillestånd med arytmi på grund av hyperkalemi. Någon specifik behandling finns inte. Sammantaget indikerar dessa observationer att det finns ett avgörande behov av att identifiera en behandling.

Vårt forskarlag (Pr de Lonlay, Pr Van-Endert, Marine Madrange och Perrine Renard) identifierade mekanismen för denna sjukdom. Konsekvenserna på myoblaster hos patienter är TLR9-sekvestrering i sena endosomer och mitofaginedsättning, med konsekutiv mitokondriell DNA-ackumulering, TLR9-aktivering, inflammatoriska cytokiner, kalciumfrisättning och celldöd i närvaro av TLR9-ligander och en näringsfattig miljö.

Hydroxychloroquine Sulfate, tack vare en anti-TLR9-aktivitet, återställer kontrollcellsfenotyper. Resultaten in vivo och in vitro är spektakulära. Denna behandling verkar kunna både minska signalkaskaden som är ett resultat av aktiveringen av TLR9 och att korrigera fenotypen hos patienter som lider av Lipin-1-brist.

Efter ett CPP-godkännande har flera patienter behandlats med Hydroxychloroquine Sulfate off label-användning på en medlidande basis. Syftet med denna retrospektiva studie är att beskriva säkerheten och effekten av Hydroxychloroquine Sulfate givet på en medlidande basis till patienter som lider av Lipin-1-brist inom en period mellan 6 och 36 månader.