Острый рабдомиолиз и мышечная боль, связанные с мутациями в гене LPIN1 - ретроспективное исследование, описывающее безопасность и эффективность сульфата гидроксихлорохина, назначаемого из сострадания пациентам, страдающим дефицитом липина-1 (LIPIN-1-METAB)

Дефицит липина-1 является наследственным аутосомно-рецессивным заболеванием, вызванным двумя мутациями в гене LPIN1. Гомозиготный или составной гетерозиготный дефицит липина-1 вызывает рецидивирующие острые эпизоды рабдомиолиза и миоглобинурии у детей, сопровождающиеся постоянной мышечной болью и слабостью. Начало заболевания обычно раннее (в возрасте до 6 лет) и протекает тяжело. Количество острых эпизодов колеблется от 1 до 10 на одного больного, в основном в течение первых 6 лет жизни (период наиболее частых эпизодов заболевания). Некоторые больные умирают от приступов миоглобинурии, от сердечной аритмии, возможно, вследствие гиперкалиемии, при этом сердце, вероятно, более чувствительно к гиперкалиемии. Смертность составляет около 10% и значительно выше, когда рабдомиолиз осложняется почечной недостаточностью или остановкой сердца с аритмией вследствие гиперкалиемии. Специфического лечения не существует. В целом эти наблюдения указывают на то, что существует острая необходимость в определении лечения.

Наша исследовательская группа (Pr de Lonlay, Pr Van-Endert, Marine Madrange и Perrine Renard) определила механизм этого заболевания. Последствиями для миобластов пациентов являются секвестрация TLR9 в поздних эндосомах и нарушение митофагии с последовательным накоплением митохондриальной ДНК, активацией TLR9, высвобождением воспалительных цитокинов, высвобождением кальция и гибелью клеток в присутствии лигандов TLR9 и бедной питательными веществами среде.

Гидроксихлорохина сульфат благодаря активности против TLR9 восстанавливает контрольные фенотипы клеток. Результаты in vivo и in vitro впечатляют. Это лечение, по-видимому, способно как уменьшить сигнальный каскад, возникающий в результате активации TLR9, так и скорректировать фенотип пациентов, страдающих дефицитом липина-1.

В дополнение к одобрению CPP, несколько пациентов лечились гидроксихлорохинсульфатом не по прямому назначению из соображений сострадания. Целью этого ретроспективного исследования является описание безопасности и эффективности сульфата гидроксихлорохина, назначаемого из сострадания пациентам, страдающим дефицитом липина-1, в течение периода от 6 до 36 месяцев.