Rabdomiolisi acuta e dolore muscolare associati a mutazioni nel gene LPIN1 (LIPIN-1-METAB)

Il deficit di Lipin-1 è una malattia ereditaria autosomica recessiva causata da due mutazioni nel gene LPIN1. Il deficit omozigote o eterozigote composto di Lipin-1 provoca episodi acuti ricorrenti di rabdomiolisi e mioglobinuria nei bambini, associati a dolore muscolare permanente e debolezza. L'insorgenza della malattia è solitamente precoce (prima dei 6 anni) e la malattia è grave. Il numero di episodi acuti varia da 1 a 10 per paziente, soprattutto nei primi 6 anni di vita (periodo in cui gli episodi di malattia sono più frequenti). Alcuni pazienti muoiono per attacchi mioglobinurici, per aritmia cardiaca, forse dovuta a iperkaliemia, con un cuore probabilmente più sensibile all'iperkaliemia. Il tasso di mortalità è intorno al 10%, ed è significativamente più alto quando la rabdomiolisi è complicata da insufficienza renale o da arresto cardiaco con aritmia dovuta a iperkaliemia. Non esiste un trattamento specifico. Complessivamente queste osservazioni indicano che esiste un bisogno cruciale di identificare un trattamento.

Il nostro team di ricerca (Pr de Lonlay, Pr Van-Endert, Marine Madrange e Perrine Renard) ha identificato il meccanismo di questa malattia. Le conseguenze sui mioblasti dei pazienti sono il sequestro di TLR9 negli endosomi tardivi e la compromissione della mitofagia, con accumulo consecutivo di DNA mitocondriale, attivazione di TLR9, citochine infiammatorie, rilascio di calcio e morte cellulare in presenza di ligandi TLR9 e un ambiente povero di nutrienti.

L'idrossiclorochina solfato, grazie ad un'attività anti-TLR9 ripristina i fenotipi cellulari di controllo. I risultati in vivo e in vitro sono spettacolari. Questo trattamento sembra essere in grado sia di diminuire la cascata di segnalazione derivante dall'attivazione di TLR9 sia di correggere il fenotipo dei pazienti affetti da deficit di Lipin-1.

A seguito dell'approvazione del CPP, diversi pazienti sono stati trattati con uso off-label di idrossiclorochina solfato su base compassionevole. L'obiettivo di questo studio retrospettivo è descrivere la sicurezza e l'efficacia dell'idrossiclorochina solfato somministrata su base compassionevole a pazienti affetti da carenza di lipina-1 entro un periodo compreso tra 6 e 36 mesi.