Acute rabdomyolyse en spierpijn geassocieerd met mutaties in het LPIN1-gen - een retrospectieve studie waarin de veiligheid en werkzaamheid worden beschreven van hydroxychloroquinesulfaat dat op basis van compassie wordt gegeven aan patiënten die lijden aan een tekort aan lipine-1 (LIPIN-1-METAB)

De Lipin-1-deficiëntie is een erfelijke autosomaal recessieve ziekte die wordt veroorzaakt door twee mutaties in het LPIN1-gen. Homozygoot of samengesteld heterozygoot Lipine-1-deficiëntie veroorzaakt terugkerende acute episodes van rabdomyolyse en myoglobinurie bij kinderen, geassocieerd met permanente spierpijn en spierzwakte. De ziekte begint meestal vroeg (vóór de leeftijd van 6 jaar) en de ziekte is ernstig. Het aantal acute episodes varieert van 1 tot 10 per patiënt, meestal tijdens de eerste 6 levensjaren (de periode waarin ziekte-episodes het meest voorkomen). Sommige patiënten sterven aan myoglobinurie-aanvallen, aan hartritmestoornissen, mogelijk als gevolg van hyperkaliëmie, met een hart dat waarschijnlijk gevoeliger is voor hyperkaliëmie. Het sterftecijfer ligt rond de 10% en is aanzienlijk hoger wanneer rabdomyolyse gecompliceerd wordt door nierfalen of door hartstilstand met aritmie als gevolg van hyperkaliëmie. Een specifieke behandeling bestaat niet. Alles bij elkaar geven deze observaties aan dat er een cruciale behoefte is om een ​​behandeling te identificeren.

Ons onderzoeksteam (Pr de Lonlay, Pr Van-Endert, Marine Madrange en Perrine Renard) identificeerde het mechanisme van deze ziekte. De gevolgen voor myoblasten van patiënten zijn TLR9-sekwestratie in late endosomen en mitofagiestoornissen, met achtereenvolgens mitochondriale DNA-accumulatie, TLR9-activering, inflammatoire cytokines, calciumafgifte en celdood in de aanwezigheid van TLR9-liganden en een voedselarme omgeving.

Hydroxychloroquine Sulfaat herstelt, dankzij een anti-TLR9-activiteit, fenotypes van controlecellen. In vivo en in vitro resultaten zijn spectaculair. Deze behandeling lijkt in staat te zijn zowel de signaalcascade als gevolg van de activering van TLR9 te verminderen als het fenotype te corrigeren van patiënten die lijden aan de Lipin-1-deficiëntie.

Na een CPP-goedkeuring zijn verschillende patiënten behandeld met off-label gebruik van Hydroxychloroquine Sulfate op basis van mededogen. Het doel van deze retrospectieve studie is om de veiligheid en werkzaamheid te beschrijven van Hydroxychloroquine Sulfate dat op basis van medeleven wordt gegeven aan patiënten die lijden aan Lipine-1-deficiëntie binnen een periode van 6 tot 36 maanden.