子宮研究における神経疾患のバイオマーカー (BONDING)

背景 世界中で約 5,000 万人のてんかん患者がおり、てんかん女性の出生数は 1000 人あたり約 3～5 人であり、英国 (UK) では、てんかん女性の出生数が年間 2,500 人です。 胎児に対する抗てんかん薬 (AED) の催奇形性の影響は、公衆衛生上の主要な懸念事項です。 2016 年に、英国の全国処方データは、出産可能年齢の約 18,000 人の女性がバルプロ酸ナトリウムを服用していたことを示しました。 現在の証拠によると、すべての AED の中で最も強力な催奇形作用があることが示唆されています。 医薬品およびヘルスケア製品規制庁 (MHRA) は、バルプロ酸関連の催奇形性の割合を減らすことを目的とした特定の予防プログラムを策定しました。 胎児の AED 曝露に関する縦断的研究では、先天性奇形、異常な運動発達、知能指数の低下、および教育達成度の低下の発生率の増加が示されています。 しかし、これまでのところ、出生前か出生後かにかかわらず、認知機能のそのような変化の根底にある神経解剖学的根拠に関する研究は大幅に不足しています。

神経調節薬への早期曝露は、脳の構造的発達、神経運動行動、および機能的ネットワークの異常を誘発する可能性があります。 胎児 MRI は、病理学的曝露の影響を調査し、バイオマーカーを特定し、異常の発症を定義し、線量反応を定義するための新しいマルチモーダル アプローチを提示します。 これは、リスク層別化を支援し、早期介入の候補を特定し、神経発達アウトカムを改善する可能性があります。

胎児の脳の健康に対するリスクを評価するために臨床医が利用できる戦略は限られています。 現在のガイダンスでは、物理的な欠陥をスクリーニングするために超音波スキャン (USS) を推奨しています。 ただし、USS は、脳の発達を包括的に理解する能力に限界があります。 胎児 MRI は、さまざまな神経生物学的状態に対して日常的に AED を処方する神経科医、精神科医、産科医にとって臨床的に有用な進歩をもたらします。 胎児 MRI の進歩により、臨床管理の指針となる可能性のある疾患のバイオマーカーが特定され、脳構造、神経回路網、代謝産物の発現、および行動分析を分析することで、発達中の神経系の多次元特性評価の可能性が提供されます。長期的な有害転帰の根拠。 主任研究員の博士研究からの小さな未発表のケース シリーズは、胎児 MRI のいくつかの有望な特徴を解明しました: (i) MRI は USS の所見を確認し、脳構造の特徴付けを改善することができます; (ii) 子宮内縦断イメージングは​​実行可能であり、時には必要です; (iii) ) 脳の異常が存在し、AED への曝露に起因する可能性がある; (iv) 妊娠および生後期間の臨床管理は、胎児 MRI によって直接影響を受ける。

この研究では、子宮内脳の発達をさらに特徴付けるツールを開発することを目的として、20 人の妊婦に対して胎児 MRI を使用したパイロット研究を実施します。 これは、2 つのコホートを含むパイロット研究です: AED を服用しているてんかんの女性 (WWE) (N=10)、および既知の神経障害のない、年齢が一致した健康な妊娠中の対照 (HC) (N=10)。

調査に関する質問 この調査の目的は、抗てんかん薬にさらされた胎児に対する神経学的な悪影響を調査することです。

研究デザイン この症例対照観察研究は、抗てんかん薬への暴露の文脈における胎児の脳の発達を特徴づけることを目的としています。 参加者は、臨床的な出産前ケアに加えて、ノッティンガム大学 SPMIC での単一のセッションに参加します。 妊娠の結果は、臨床記録から照合されます。 SPMIC セッションでは、個人の病歴に関する簡単な人口統計データ収集アンケートに記入し、続いて 3 テスラ MRI 胎児 MRI スキャンを行います。 無作為化または盲検化の要件はありません。 各参加者には、研究文書および電子データベースで使用するために無作為に割り当てられる研究識別コード番号が割り当てられます。 ドキュメントとデータベースもイニシャルを使用します。

主任研究者は、研究に対する全体的な責任を負い、すべての研究管理を監督するものとします。 データ管理者は主任調査官になります。 主任研究者と共同研究者は、研究期間中定期的に会合を持ち、プロジェクトの実施と全体的な進捗状況について話し合います。

2019年から5年間かけて実施する予定です。 これにより、参加者の募集とスキャンが可能になり、その後、参加者が胎児を出産できるようになり、産後の結果情報が収集されるようになります。 研究の終わりは、最後に提出した参加者からの最終結果によってマークされます。

イメージングは​​すべて、Sir Peter Mansfield Imaging Center (SPMIC; ノッティンガム大学ユニバーシティ パーク) で行われます。 スキャンを開始する前に、妊婦は SPMIC 安全フォームに記入して MRI の禁忌をスクリーニングするよう求められます。 MRI の実施には最大 1 時間かかり、女性はセンターに約 1 ～ 2 時間滞在します。 妊娠からの人口統計学的および結果データは、研究中に研究スタッフによって収集されます。 女性は、研究結果の通知を希望するかどうかを尋ねられ、この目的のための連絡先情報 (電子メールまたは住所) を残すよう求められます。

MRI データは、T2 強調構造、機能 MRI (fMRI)、拡散テンソル画像 (DTI)、およびシネ (モーター解析用) を含むがこれらに限定されないシーケンスを使用して取得されます。 構造データは、3 つの直交面で取得され、さらに自動化された組織セグメンテーションのために登録および再構築されます。 分割された組織は、体積分析と形状分析方法の開発に使用されます。 fMRIデータは、コホート間の安静状態ネットワークの違い、および運動活動中の血中酸素レベル依存応答の違いについて分析されます。 DTI データは、最近説明された分析パイプラインに従って分析され、コホート間の路形成の違いを比較できるようになります。 運動行動は、コホート間の一般運動分析の原則に従って分析されます。

MRI は、安全で非侵襲的かつ非電離性の臨床画像診断法です。 即時の催奇形性と長期的な発育への影響の両方の観点から、胎児に画像モダリティを使用する場合、当然のことながら懸念が生じます。 この点に関して、英国のガイドラインでは、例外的な臨床上の懸念がない限り、妊娠 18 週より前に MRI を推奨していません。 一次磁場の大きさは自然現象では発生しませんが、そのような相互作用による生物学的悪影響は知られていません。 ただし、高周波パルスを繰り返すと、組織にエネルギーが蓄積され、加熱効果が生じる可能性があります。 これは比吸収率によって測定され、熱エネルギー蓄積の分布は妊娠中に調査されています。 動物モデルは、胎児の代謝プロセスによって生成された熱エネルギーが、胎盤内の胎児から母体の血液への熱エネルギー伝達と、胎児組織から周囲の羊水への直接の熱エネルギー伝達の 2 つの経路を介して消散することを実証しています。 胎児への MRI 曝露の長期的影響に関する臨床研究でも、成長障害や生理学的パラメーターの変化に関して有害な結果は示されていません。

収集された変数の記述統計が作成されます。 必要に応じてグラフィック表示が生成されます。 連続変数のデータ要約は、中央値および四分位範囲として表され、カテゴリ変数の場合は n (%) として表されます。 さらなる統計テストは、データの分布によって異なります。 パラメトリック (例: t 検定) およびノンパラメトリック統計 (例: マンホイットニー U 検定) を使用して、グループ間の連続変数と非連続変数の違いをそれぞれ比較します。 カイ二乗検定またはフィッシャーの正確確率検定を使用して、カテゴリ変数間の関連性を調べます。 一致限界と Bland-Altman プロットを使用して、観測者内および観測者間の測定値の信頼性を調べます。

研究の設定 人口統計学的および病歴は、2 つの情報源から収集されます: 病院の記録、および SPMIC 訪問の日に患者に投与された質問票から直接収集されます。 MRI データは、ノッティンガム大学の SPMIC で 3 テスラのワイドボア MRI スキャナーを使用して取得されます。 スキャナーの選択により、特に体型の変化がより大きな円周スキャナーの恩恵を受ける妊娠後期の参加者の快適さが向上します。 このスキャナーで妊娠中の女性をスキャンするためのかなりの量の経験もあります.

患者は、ノッティンガム大学病院の共同産科てんかんサービスの単一のサイトから募集されます。このサービスは、妊娠を検討している、または現在妊娠しているてんかんの女性を管理するために特別に設計されています。 臨床チームは、コンサルタント産科医、コンサルタント神経科医/てんかん専門医、産科医専門研修医、医師専門研修生、および専門看護師で構成されています。