Biomarkører for neurologiske sygdomme i utero-undersøgelse (BONDING)

BAGGRUND Der er cirka 50 millioner mennesker med epilepsi på verdensplan, med cirka 3-5 fødsler i promille til kvinder med epilepsi; i Det Forenede Kongerige (UK) er der 2500 fødsler om året for kvinder med epilepsi. De teratogene virkninger af antiepileptiske lægemidler (AED'er) på fosteret er et stort folkesundhedsproblem. I 2016 viste britiske nationale ordinationsdata, at omkring 18.000 kvinder i den fødedygtige alder tog natriumvalproat. som aktuelle beviser tyder på har den mest potente teratogene virkning af alle AED'er. Lægemiddel- og sundhedsprodukter Regulatory Agency (MHRA) har formuleret et specifikt forebyggelsesprogram, der sigter mod at reducere forekomsten af ​​valproat-associeret teratogenicitet. Longitudinelle undersøgelser af føtal AED-eksponering viser øgede rater af medfødte misdannelser, unormal motorisk udvikling, lavere intelligenskvotient og dårligere uddannelsesniveau. Men til dato er der en stor mangel på forskning i det underliggende neuroanatomiske grundlag for sådanne ændringer i kognitiv funktion, hvad enten det er før eller efter fødslen.

Tidlig eksponering for neuromodulerende lægemidler inducerer sandsynligvis abnormiteter i strukturel hjerneudvikling, neuromotorisk adfærd og funktionelle netværk. Føtal MR præsenterer en ny multimodal tilgang til undersøgelse af virkningerne af patologiske eksponeringer, identifikation af biomarkører, definere begyndelse af abnormiteter og dosisrespons. Dette kan hjælpe med risikostratificering, identificere kandidater til tidligere intervention og forbedre neuroudviklingsresultater.

Der er begrænsede strategier til rådighed for klinikeren til at vurdere risikoen for fosterets hjernesundhed. Nuværende vejledning anbefaler ultralydsscanning (USS) for at screene for fysiske defekter. USS er dog begrænset i sin evne til at forstå hjernens udvikling. Føtal MR præsenterer et fremskridt, der er af klinisk nytte for neurologer, psykiatere og fødselslæger, som rutinemæssigt ordinerer AED'er til en række neurobiologiske tilstande. Fremskridt inden for føtal MR har identificeret biomarkører for sygdom, der kan vejlede klinisk behandling og tilbyder potentialet for en multidimensionel karakterisering af det udviklende nervesystem ved at analysere hjernestruktur, neuronale netværk, ekspression af metabolitter og adfærdsanalyse, som også kan give grundlag for langsigtede negative resultater. En lille upubliceret case-serie fra Chief Investigator's ph.d.-studie belyste flere lovende træk ved føtal MR: (i) MR bekræfter USS fund og kan forbedre karakteriseringen af ​​hjernestruktur; (ii) longitudinel in utero billeddannelse er mulig og nogle gange nødvendig; (iii) ) hjerneanomalier er til stede og kan tilskrives eksponering for AED'er; (iv) klinisk behandling af graviditeter og den postnatale periode påvirkes direkte af føtal MR.

Denne undersøgelse vil gennemføre et pilotstudie med føtal MR på 20 gravide kvinder med det formål at udvikle et værktøj til yderligere at karakterisere hjernens udvikling in utero. Dette er et pilotstudie, som vil omfatte 2 kohorter: kvinder med epilepsi, der tager AED'er (WWE) (N=10), og aldersmatchede raske gravide kontroller (HC) uden kendt neurologisk lidelse (N=10).

FORSKNINGSSPØRGSMÅL Formålet med denne undersøgelse er at undersøge de negative neurologiske virkninger på et foster, der er udsat for anti-epileptiske lægemidler.

STUDIEDESIGN Denne case-kontrol observationsundersøgelse har til formål at karakterisere fosterets hjerneudvikling i forbindelse med eksponering for anti-epileptiske lægemidler. Deltagerne vil deltage i en enkelt session på SPMIC, University of Nottingham, ud over deres kliniske prænatale pleje. Graviditetsresultatet vil blive samlet fra kliniske optegnelser. Ved deres SPMIC-session vil de udfylde et simpelt spørgeskema til indsamling af demografiske data om deres personlige sygehistorie, efterfulgt af en 3 Tesla MRI føtal MRI-scanning. Der er ingen krav om randomisering eller blinding. Hver deltager vil få tildelt et undersøgelsesidentitetskodenummer, tildelt ved randomisering til brug på undersøgelsesdokumenter og den elektroniske database. Dokumenterne og databasen vil også bruge deres initialer.

Studiechefen har det overordnede ansvar for undersøgelsen og skal føre tilsyn med al undersøgelsesledelse. Dataopbevareren vil være hovedefterforskeren. Chief Investigator og co-investigators vil mødes regelmæssigt i løbet af undersøgelsen for at diskutere projektets implementering og overordnede fremskridt.

Undersøgelsen er planlagt gennemført over 5 år fra 2019. Dette vil give mulighed for rekruttering og scanning af deltagere, og derefter en periode, hvor deltagerne får lov til at føde fosteret, og post-partum udfaldsinformation skal indsamles. Afslutningen af ​​undersøgelsen vil blive markeret af det endelige resultat fra den sidste deltager, der skal levere.

Billeddannelsen vil alt finde sted på Sir Peter Mansfield Imaging Center (SPMIC; University Park, University of Nottingham). Inden scanningen påbegyndes, vil den gravide blive bedt om at udfylde SPMIC sikkerhedsformularen for at screene for eventuelle kontraindikationer af MR. MRI'en vil tage op til en time at udføre, og kvinder vil være i centret i omkring 1-2 timer. Demografiske data og udfaldsdata fra graviditeten vil blive indsamlet af forskningspersonalet under undersøgelsen. Kvinder vil blive spurgt, om de ønsker at blive informeret om resultaterne af undersøgelsen og bedt om at efterlade kontaktoplysninger til dette formål (e-mail eller adresse).

MR-data vil blive indsamlet ved hjælp af sekvenser, herunder, men ikke begrænset til, T2-vægtet strukturel, funktionel MR (fMRI), Diffusion Tensor Imaging (DTI) og Cine (til motorisk analyse). Strukturelle data vil blive indsamlet i 3 ortogonale planer, registreret og rekonstrueret til yderligere automatiseret vævssegmentering. Segmenterede væv vil blive brugt til volumetrisk analyse og udvikling af formanalysemetoder. fMRI-dataene vil analyseres for forskelle i hviletilstandsnetværk mellem kohorter og forskelle i blod-iltniveauafhængig respons under motorisk aktivitet. DTI-data vil blive analyseret i henhold til en analysepipeline, der er beskrevet for nylig, og vil tillade sammenligning af forskelle i traktatdannelse mellem kohorter. Motorisk adfærd vil blive analyseret i henhold til principper for generel bevægelsesanalyse mellem kohorter.

MR er en sikker, ikke-invasiv og ikke-ioniserende klinisk billeddannelsesmodalitet. Bekymringer opstår naturligt ved brug af enhver billeddannende modalitet hos fosteret, både med hensyn til umiddelbar teratogenicitet og langsigtede udviklingseffekter. I denne henseende anbefaler britiske retningslinjer ikke MR før 18 ugers graviditet, medmindre der er ekstraordinære kliniske bekymringer. Størrelsen af ​​det primære magnetfelt forekommer ikke i naturlige fænomener, men der er ingen kendte negative biologiske effekter på grund af sådanne interaktioner. Men gentagne radiofrekvensimpulser resulterer i energiaflejring i væv og kan føre til varmeeffekter. Dette måles ved den specifikke absorptionshastighed, og fordelingen af ​​termisk energiaflejring er blevet undersøgt i graviditeten. Dyremodeller har vist, at termisk energi genereret af metaboliske processer i fosteret spredes ad to veje: termisk energioverførsel fra føtalt til moderens blod i moderkagen og direkte fra fostervævet ind i det omgivende fostervand. Kliniske undersøgelser af de langsigtede virkninger af MR-eksponering for fostre har heller ikke vist nogen negative resultater i form af vækstmangel eller ændringer i fysiologiske parametre.

Der vil blive produceret beskrivende statistik over de indsamlede variable. Grafiske displays vil blive genereret efter behov. Dataresuméer for kontinuerte variable vil blive udtrykt som median- og interkvartilintervaller, og for kategoriske variable vil blive udtrykt som n (%). Yderligere statistisk test vil afhænge af fordelingen af ​​dataene. Parametrisk (f.eks. t-tests) og ikke-parametrisk statistik (f.eks. Mann-Whitney U-test) vil blive brugt til at sammenligne forskelle i henholdsvis de kontinuerte og ikke-kontinuerlige variable mellem grupper. Chi-square test eller Fishers eksakte test vil blive brugt til at undersøge sammenhænge mellem kategoriske variabler. Overensstemmelsesgrænser og Bland-Altman-plot vil blive brugt til at undersøge intra- og inter-observatør-pålidelighed af målinger.

STUDIEINDSTILLING Demografisk og medicinsk historie vil blive indsamlet fra to kilder: hospitalsjournaler og direkte fra et patientadministreret spørgeskema på dagen for SPMIC-besøget. MR-data vil blive indhentet ved hjælp af den 3 Tesla bredborede MR-scanner ved SPMIC, University of Nottingham. Valget af scanner tillader større deltagerkomfort, især senere i graviditeten, hvor ændringer i kropshabitus ville have gavn af en større omkreds scanner. Der er også en betydelig mængde erfaring med at scanne gravide kvinder på denne scanner.

Patienter vil blive rekrutteret fra et enkelt sted hos Joint Obstetrics-Epilepsy Service på Nottingham University Hospitals, som er specielt designet til at håndtere kvinder med epilepsi, som både overvejer eller er gravide i øjeblikket. Det kliniske team består af overlægeobstetrikere, overlægende neurologer/epileptologer, fødselslægespecialistelever, lægespecialistelever og specialsygeplejersker.