De biomarkers van neurologische aandoeningen in utero-onderzoek (BONDING)

ACHTERGROND Er zijn wereldwijd ongeveer 50 miljoen mensen met epilepsie, met ongeveer 3-5 geboorten per duizend vrouwen met epilepsie; in het Verenigd Koninkrijk (VK) zijn er 2500 geboorten per jaar bij vrouwen met epilepsie. De teratogene effecten van anti-epileptica (AED's) op de foetus vormen een groot probleem voor de volksgezondheid. In 2016 toonden Britse nationale voorschrijfgegevens aan dat ongeveer 18.000 vrouwen in de vruchtbare leeftijd natriumvalproaat gebruikten. waarvoor het huidige bewijs suggereert dat het de krachtigste teratogene effecten heeft van alle anti-epileptica. De Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) heeft een specifiek preventieprogramma opgesteld dat gericht is op het verminderen van valproaat-geassocieerde teratogeniteit. Longitudinale onderzoeken naar blootstelling aan foetale AED's laten een verhoogd aantal aangeboren misvormingen, abnormale motorische ontwikkeling, een lager intelligentiequotiënt en een slechter opleidingsniveau zien. Tot op heden is er echter een groot gebrek aan onderzoek naar de onderliggende neuroanatomische basis voor dergelijke veranderingen in de cognitieve functie, zowel pre- als postnataal.

Vroege blootstelling aan neuromodulerende medicijnen veroorzaakt waarschijnlijk afwijkingen in de structurele hersenontwikkeling, neuromotorisch gedrag en functionele netwerken. Foetale MRI biedt een nieuwe multimodale benadering voor het onderzoeken van de effecten van pathologische blootstellingen, het identificeren van biomarkers, het definiëren van het begin van afwijkingen en de dosisrespons. Dit kan helpen bij risicostratificatie, het identificeren van kandidaten voor eerdere interventie en het verbeteren van neurologische ontwikkelingsresultaten.

Er zijn beperkte strategieën beschikbaar voor de arts om het risico voor de gezondheid van de hersenen van de foetus te beoordelen. De huidige richtlijnen bevelen Ultrasound Scan (USS) aan om te screenen op fysieke defecten. USS is echter beperkt in zijn vermogen om de ontwikkeling van de hersenen volledig te begrijpen. Foetale MRI biedt een vooruitgang die van klinisch nut is voor neurologen, psychiaters en verloskundigen die routinematig AED's voorschrijven voor een reeks neurobiologische aandoeningen. Vooruitgang in foetale MRI heeft biomarkers voor ziekte geïdentificeerd die de klinische behandeling kunnen sturen, en biedt het potentieel van een multidimensionale karakterisering van het zich ontwikkelende zenuwstelsel door de hersenstructuur, neuronale netwerken, expressie van metabolieten en gedragsanalyse te analyseren, wat ook de basis voor nadelige effecten op de lange termijn. Een kleine niet-gepubliceerde casusreeks uit de doctorale studie van de hoofdonderzoeker lichtte verschillende veelbelovende kenmerken van foetale MRI toe: (i) MRI bevestigt USS-bevindingen en kan de karakterisering van de hersenstructuur verbeteren; (ii) longitudinale beeldvorming van de baarmoeder is haalbaar en soms noodzakelijk; (iii) ) hersenafwijkingen zijn aanwezig en kunnen worden toegeschreven aan blootstelling aan AED's; (iv) klinische behandeling van zwangerschappen en de postnatale periode wordt direct beïnvloed door foetale MRI.

Deze studie zal een pilootstudie uitvoeren met behulp van foetale MRI bij 20 zwangere vrouwen met als doel een hulpmiddel te ontwikkelen om de ontwikkeling van de baarmoeder in de hersenen verder te karakteriseren. Dit is een pilootstudie met 2 cohorten: vrouwen met epilepsie die AED's (WWE) gebruiken (N=10), en gezonde zwangere controles (HC) van dezelfde leeftijd zonder bekende neurologische aandoening (N=10).

ONDERZOEKSVRAGEN Het doel van deze studie is het onderzoeken van de nadelige neurologische effecten op een foetus die is blootgesteld aan anti-epileptica.

STUDIEOPZET Deze case-control observationele studie heeft tot doel de foetale hersenontwikkeling te karakteriseren in de context van blootstelling aan anti-epileptica. Deelnemers zullen een enkele sessie bijwonen in de SPMIC, Universiteit van Nottingham, naast hun klinische prenatale zorg. De uitkomst van de zwangerschap wordt verzameld uit klinische gegevens. Tijdens hun SPMIC-sessie vullen ze een eenvoudige vragenlijst voor het verzamelen van demografische gegevens in over hun persoonlijke medische geschiedenis, gevolgd door een 3 Tesla MRI Foetale MRI-scan. Er is geen vereiste voor randomisatie of blindering. Elke deelnemer krijgt een studie-identiteitscodenummer toegewezen, willekeurig toegewezen voor gebruik op onderzoeksdocumenten en de elektronische database. De documenten en database zullen ook hun initialen gebruiken.

De hoofdonderzoeker heeft de algemene verantwoordelijkheid voor het onderzoek en houdt toezicht op het volledige onderzoeksbeheer. De gegevensbewaarder is de hoofdonderzoeker. De hoofdonderzoeker en de medeonderzoekers zullen tijdens de duur van het onderzoek regelmatig bijeenkomen om de uitvoering van het project en de algemene voortgang te bespreken.

Het is de bedoeling dat het onderzoek vanaf 2019 over een periode van 5 jaar wordt uitgevoerd. Dit maakt het mogelijk om deelnemers te rekruteren en te scannen, en vervolgens een periode waarin deelnemers de foetus kunnen afleveren, en post-partum uitkomstinformatie kan worden verzameld. Het einde van het onderzoek wordt gemarkeerd door het uiteindelijke resultaat van de laatste deelnemer die levert.

De beeldvorming vindt allemaal plaats in het Sir Peter Mansfield Imaging Center (SPMIC; University Park, University of Nottingham). Voordat met de scan wordt begonnen, wordt de zwangere vrouw gevraagd het SPMIC-veiligheidsformulier in te vullen om te screenen op eventuele contra-indicaties voor MRI. De MRI duurt maximaal een uur en vrouwen zullen ongeveer 1-2 uur in het centrum zijn. Demografische gegevens en uitkomstgegevens van de zwangerschap worden tijdens het onderzoek door het onderzoekspersoneel verzameld. Vrouwen wordt gevraagd of ze op de hoogte willen worden gehouden van de resultaten van het onderzoek en om hiervoor contactgegevens achter te laten (e-mail of adres).

MRI-gegevens worden verkregen met behulp van reeksen, waaronder, maar niet beperkt tot, T2-gewogen structurele, functionele MRI (fMRI), Diffusion Tensor Imaging (DTI) en Cine (voor motorische analyse). Structurele gegevens zullen worden verkregen in 3 orthogonale vlakken, geregistreerd en gereconstrueerd voor verdere geautomatiseerde weefselsegmentatie. Gesegmenteerde weefsels zullen worden gebruikt voor volumetrische analyse en de ontwikkeling van vormanalysemethoden. De fMRI-gegevens worden geanalyseerd op netwerkverschillen in rusttoestand tussen cohorten en verschillen in bloed-zuurstofniveau-afhankelijke respons tijdens motorische activiteit. DTI-gegevens zullen worden geanalyseerd volgens een onlangs beschreven analysepijplijn, en zullen vergelijking van verschillen in kanaalvorming tussen cohorten mogelijk maken. Motorisch gedrag wordt geanalyseerd volgens de principes van Algemene Bewegingsanalyse tussen cohorten.

MRI is een veilige, niet-invasieve en niet-ioniserende klinische beeldvormingsmodaliteit. Natuurlijk ontstaan ​​er zorgen bij het gebruik van elke vorm van beeldvorming bij de foetus, zowel wat betreft onmiddellijke teratogeniteit als ontwikkelingseffecten op de lange termijn. In dit opzicht bevelen Britse richtlijnen geen MRI aan vóór 18 weken zwangerschap, tenzij er uitzonderlijke klinische zorgen zijn. De grootte van het primaire magnetische veld komt niet voor bij natuurlijke fenomenen, maar er zijn geen nadelige biologische effecten bekend als gevolg van dergelijke interacties. Herhaalde radiofrequente pulsen resulteren echter in energieafzetting in weefsels en kunnen leiden tot verwarmingseffecten. Dit wordt gemeten aan de hand van de specifieke absorptiesnelheid en de verdeling van thermische energie-afzetting is onderzocht tijdens de zwangerschap. Diermodellen hebben aangetoond dat thermische energie die wordt gegenereerd door metabolische processen in de foetus via twee routes wordt afgevoerd: thermische energieoverdracht van foetaal naar moederlijk bloed in de placenta en rechtstreeks van de foetale weefsels naar het omringende vruchtwater. Klinische onderzoeken naar de langetermijneffecten van MRI-blootstelling aan foetussen hebben ook geen nadelige resultaten opgeleverd in termen van groeistoornissen of veranderingen in fysiologische parameters.

Van de verzamelde variabelen zullen beschrijvende statistieken worden geproduceerd. Grafische weergaven zullen naar behoren worden gegenereerd. Gegevenssamenvattingen voor continue variabelen worden uitgedrukt als mediaan- en interkwartielbereiken en voor categorische variabelen worden uitgedrukt als n (%). Verdere statistische toetsing zal afhangen van de verspreiding van de gegevens. Parametrisch (bijv. t-toetsen) en niet-parametrische statistiek (bijv. Mann-Whitney U-test) zal worden gebruikt om verschillen in respectievelijk de continue en niet-continue variabelen tussen groepen te vergelijken. Chi-kwadraattest of Fisher's exact-test zal worden gebruikt om associaties tussen categorische variabelen te onderzoeken. Grenzen van overeenstemming en Bland-Altman-plots zullen worden gebruikt om de betrouwbaarheid van metingen tussen en tussen waarnemers te onderzoeken.

ONDERZOEKSINSTELLING Demografische en medische geschiedenis zal worden verzameld uit twee bronnen: ziekenhuisdossiers en rechtstreeks uit een door de patiënt ingevulde vragenlijst op de dag van het SPMIC-bezoek. MRI-gegevens zullen worden verkregen met behulp van de 3 Tesla wide-bore MRI-scanner bij SPMIC, University of Nottingham. De keuze van de scanner zorgt voor meer comfort voor de deelnemer, vooral later in de zwangerschap, waar veranderingen in de lichaamsgewoonte baat zouden hebben bij een scanner met een grotere omtrek. Ook is er veel ervaring met het scannen van zwangere vrouwen op deze scanner.

Patiënten zullen worden geworven op één enkele locatie bij de Joint Obstetrics-Epilepsy Service van de Universitaire Ziekenhuizen van Nottingham, die speciaal is ontworpen om vrouwen met epilepsie te behandelen die zwanger zijn of momenteel zwanger zijn. Het klinische team bestaat uit consulent verloskundigen, consulent neurologen/epileptologen, gespecialiseerde verloskundigen in opleiding, gespecialiseerde artsen in opleiding en gespecialiseerde verpleegkundigen.