Studie Biomarkers of Neurological Disease in Utero (BONDING)

STAV TECHNIKY Na celém světě je přibližně 50 milionů lidí s epilepsií, s přibližně 3-5 porody na tisíc žen s epilepsií, ve Spojeném království (UK) je to 2500 porodů ročně u žen s epilepsií. Teratogenní účinky antiepileptik (AED) na plod jsou hlavním problémem veřejného zdraví. V roce 2016 národní údaje o předepisování ve Spojeném království ukázaly, že přibližně 18 000 žen ve fertilním věku užívalo valproát sodný. u kterého současné důkazy naznačují, že má nejsilnější teratogenní účinky ze všech AED. Agentura pro regulaci léčiv a zdravotních produktů (MHRA) formulovala specifický preventivní program zaměřený na snížení míry teratogenity spojené s valproátem. Longitudinální studie fetální expozice AED ukazují zvýšený výskyt vrozených malformací, abnormální motorický vývoj, nižší inteligenční kvocient a horší dosažené vzdělání. K dnešnímu dni však existuje velký nedostatek výzkumu základního neuroanatomického základu pro takové změny kognitivní funkce, ať už prenatální nebo postnatální.

Včasná expozice neuromodulačním lékům pravděpodobně vyvolá abnormality ve strukturálním vývoji mozku, neuromotorickém chování a funkčních sítích. Fetální MRI představuje nový multimodální přístup ke zkoumání účinků patologických expozic, identifikaci biomarkerů, definování nástupu abnormalit a odpovědi na dávku. To může napomoci stratifikaci rizika, identifikovat kandidáty na dřívější intervenci a zlepšit výsledky neurovývoje.

Lékař má k dispozici omezené strategie pro posouzení rizika pro zdraví mozku plodu. Současné pokyny doporučují ultrazvukové skenování (USS) ke screeningu fyzických vad. USS je však omezená ve své schopnosti komplexně porozumět vývoji mozku. Fetální MRI představuje pokrok, který je klinicky užitečný pro neurology, psychiatry a porodníky, kteří rutinně předepisují AED pro řadu neurobiologických stavů. Pokroky ve fetální MRI identifikovaly biomarkery onemocnění, které mohou vést klinickou léčbu, a nabízí potenciál vícerozměrné charakterizace vyvíjejícího se nervového systému analýzou struktury mozku, neuronových sítí, exprese metabolitů a behaviorální analýzy, což může také poskytnout základ pro dlouhodobé nepříznivé výsledky. Malá nepublikovaná série případů z doktorské studie hlavního výzkumníka objasnila několik slibných rysů fetální MRI: (i) MRI potvrzuje nálezy USS a může zlepšit charakterizaci struktury mozku; (ii) podélné zobrazování in utero je proveditelné a někdy nezbytné; (iii ) jsou přítomny anomálie mozku, které lze připsat expozici AED; (iv) klinická léčba těhotenství a postnatálního období je přímo ovlivněna fetální magnetickou rezonancí.

Tato studie provede pilotní studii využívající fetální MRI na 20 těhotných ženách s cílem vyvinout nástroj pro další charakterizaci vývoje mozku in utero. Toto je pilotní studie, která bude zahrnovat 2 kohorty: ženy s epilepsií užívající AED (WWE) (N=10) a zdravé těhotné kontrolní skupiny (HC) stejného věku bez známé neurologické poruchy (N=10).

VÝZKUMNÉ OTÁZKY Cílem této studie je prozkoumat nepříznivé neurologické účinky na plod vystavený antiepileptikům.

NÁVRH STUDIE Tato případová kontrolní observační studie si klade za cíl charakterizovat vývoj mozku plodu v kontextu expozice antiepileptickým lékům. Účastníci se kromě své klinické prenatální péče zúčastní jediného zasedání na SPMIC, University of Nottingham. Výsledky těhotenství budou shromážděny z klinických záznamů. Na svém sezení SPMIC vyplní jednoduchý dotazník pro sběr demografických údajů o jejich osobní anamnéze, po kterém bude následovat 3 Tesla MRI Fetal MRI sken. Neexistuje žádný požadavek na randomizaci nebo zaslepení. Každému účastníkovi bude přidělen identifikační kód studie přidělený náhodným výběrem pro použití ve studijních dokumentech a elektronické databázi. Dokumenty a databáze budou také používat jejich iniciály.

Hlavní zkoušející nese celkovou odpovědnost za studii a dohlíží na veškeré vedení studie. Správcem údajů bude hlavní vyšetřovatel. Hlavní řešitel a spoluřešitelé se budou pravidelně setkávat po dobu trvání studie, aby projednali realizaci projektu a celkový pokrok.

Realizace studie je plánována na více než 5 let od roku 2019. To umožní nábor a skenování účastníků a poté období umožňující účastníkům porodit plod a shromažďovat informace o výsledcích po porodu. Konec studie bude označen konečným výsledkem od posledního účastníka, který dodal.

Všechny snímky budou probíhat v centru Sir Peter Mansfield Imaging Center (SPMIC; University Park, University of Nottingham). Před zahájením skenování bude těhotná žena požádána, aby vyplnila bezpečnostní formulář SPMIC pro screening jakýchkoli kontraindikací MRI. MRI bude trvat až jednu hodinu a ženy budou v centru asi 1-2 hodiny. Demografické údaje a údaje o výsledcích těhotenství budou shromažďovány výzkumným personálem během studie. Ženy budou dotázány, zda si přejí být informovány o výsledcích studie, a požádány, aby pro tento účel zanechaly kontaktní údaje (e-mail nebo adresu).

Data MRI budou získána pomocí sekvencí, včetně, ale bez omezení na, T2-vážené strukturální, funkční MRI (fMRI), zobrazení difuzního tenzoru (DTI) a Cine (pro motorickou analýzu). Strukturní data budou získána ve 3 ortogonálních rovinách, registrována a rekonstruována pro další automatizovanou segmentaci tkáně. Segmentované tkáně budou použity pro objemovou analýzu a vývoj metod tvarové analýzy. Data fMRI budou analyzována na rozdíly v síti v klidovém stavu mezi kohortami a rozdíly v odpovědi závislé na hladině krve a kyslíku během motorické aktivity. Data DTI budou analyzována podle nedávno popsaného analytického potrubí a umožní srovnání rozdílů ve formaci traktu mezi kohortami. Motorické chování bude analyzováno podle principů analýzy celkového pohybu mezi kohortami.

MRI je bezpečná, neinvazivní a neionizující klinická zobrazovací modalita. Při použití jakékoli zobrazovací modality u plodu přirozeně vznikají obavy, a to jak z hlediska okamžité teratogenity, tak z hlediska dlouhodobých vývojových účinků. V tomto ohledu britské směrnice nedoporučují MRI před 18. týdnem těhotenství, pokud neexistují výjimečné klinické obavy. Velikost primárního magnetického pole se v přírodních jevech nevyskytuje, nejsou však známy žádné nepříznivé biologické účinky v důsledku takových interakcí. Opakované radiofrekvenční pulsy však vedou k ukládání energie v tkáních a mohou vést k zahřívání. To je měřeno specifickou rychlostí absorpce a bylo zkoumáno rozložení depozice tepelné energie v těhotenství. Zvířecí modely prokázaly, že tepelná energie generovaná metabolickými procesy v plodu se rozptyluje dvěma cestami: přenosem tepelné energie z krve plodu do krve matky v placentě a přímo z tkání plodu do okolní plodové vody. Klinické studie dlouhodobých účinků expozice MRI na plody také neprokázaly žádné nepříznivé výsledky ve smyslu růstových deficitů nebo změn fyziologických parametrů.

Ze shromážděných proměnných budou vytvořeny popisné statistiky. Grafická zobrazení budou generována podle potřeby. Souhrny dat pro spojité proměnné budou vyjádřeny jako mediánové a interkvartilové rozsahy a pro kategorické proměnné budou vyjádřeny jako n (%). Další statistické testování bude záviset na distribuci dat. Parametrické (např. t testy) a neparametrické statistiky (např. Mann-Whitney U-test) bude použit k porovnání rozdílů v spojitých a nespojitých proměnných mezi skupinami. Ke zkoumání souvislostí mezi kategoriálními proměnnými bude použit Chí-kvadrát test nebo Fisherův exaktní test. Meze shody a Bland-Altmanovy grafy budou použity ke zkoumání spolehlivosti měření uvnitř a mezi pozorovateli.

PROSTŘEDÍ STUDIE Demografická a lékařská anamnéza bude shromažďována ze dvou zdrojů: nemocniční záznamy a přímo z dotazníku zadaného pacientovi v den návštěvy SPMIC. Data MRI budou získávána pomocí 3 Tesla wide-bore MRI skeneru na SPMIC, University of Nottingham. Volba skeneru umožňuje větší pohodlí účastníků zejména později v těhotenství, kde by změnám tělesného habitu prospěl větší obvodový skener. Existuje také značné množství zkušeností se skenováním těhotných žen na tomto skeneru.

Pacientky budou získávány z jednoho místa v Joint Obstetrics-Epilepsy Service v Nottingham University Hospitals, která byla speciálně navržena pro péči o ženy s epilepsií, které obě zvažují nebo jsou v současné době těhotné. Klinický tým se skládá z konzultantů porodníků, konzultantů neurologů/epileptologů, specializovaných porodníků, stážistů lékařů a odborných sester.