자궁 연구에서 신경계 질환의 바이오마커 (BONDING)

배경 전 세계적으로 약 5천만 명의 간질 환자가 있으며, 간질 여성 1000명당 약 3-5명의 출생이 있으며, 영국(UK)에서는 간질 여성의 출생이 연간 2,500명입니다. 태아에 대한 항경련제(AED)의 최기형성 효과는 주요 공중 보건 문제입니다. 2016년 영국 국가 처방 데이터에 따르면 가임기 여성 약 18,000명이 발프로산나트륨을 복용하고 있었습니다. 현재 증거에 따르면 모든 AED 중 가장 강력한 기형 유발 효과가 있습니다. 의약품 및 건강 관리 제품 규제 기관(MHRA)은 발프로산 관련 최기형성 비율을 줄이기 위한 특정 예방 프로그램을 공식화했습니다. 태아의 AED 노출에 대한 종단 연구에서는 선천성 기형, 비정상적인 운동 발달, 낮은 지능 지수 및 열악한 교육 성취도 증가율을 보여줍니다. 그러나 현재까지 산전이든 산후이든 인지 기능의 변화에 ​​대한 기본 신경해부학적 기반에 대한 연구는 크게 부족합니다.

신경 조절 약물에 대한 조기 노출은 구조적 뇌 발달, 신경 운동 행동 및 기능적 네트워크에서 이상을 유발할 가능성이 있습니다. 태아 MRI는 병리학적 노출의 영향을 조사하고, 바이오마커를 식별하고, 이상 징후를 정의하고, 용량 반응을 정의하기 위한 새로운 다중 모드 접근법을 제시합니다. 이것은 위험 계층화를 돕고, 조기 개입을 위한 후보를 식별하고, 신경 발달 결과를 개선할 수 있습니다.

태아의 뇌 건강에 대한 위험을 평가하기 위해 임상의가 사용할 수 있는 전략은 제한적입니다. 현재 지침에서는 신체적 결함을 선별하기 위해 초음파 스캔(USS)을 권장합니다. 그러나 USS는 뇌 발달을 포괄적으로 이해하는 능력에 한계가 있습니다. 태아 MRI는 다양한 신경생물학적 상태에 대해 일상적으로 AED를 처방하는 신경과 전문의, 정신과 의사 및 산부인과 의사에게 임상적 유용성을 제공합니다. 태아 MRI의 발전은 임상 관리를 안내할 수 있는 질병에 대한 바이오마커를 확인했으며 뇌 구조, 신경 네트워크, 대사물의 발현 및 행동 분석을 분석하여 발달 신경계의 다차원 특성화 가능성을 제공합니다. 장기적으로 불리한 결과에 대한 근거. 수석 연구원의 박사 연구에서 발표되지 않은 작은 사례 시리즈는 태아 MRI의 몇 가지 유망한 특징을 밝혔습니다: (i) MRI는 USS 결과를 확인하고 뇌 구조의 특성화를 개선할 수 있습니다. ) 뇌 기형이 존재하고 AED 노출에 기인할 수 있음 (iv) 임신 및 출생 후 기간의 임상적 관리는 태아 MRI의 직접적인 영향을 받습니다.

이 연구는 자궁의 뇌 발달을 더욱 특징짓는 도구를 개발하기 위해 20명의 임산부에게 태아 MRI를 사용하는 파일럿 연구를 수행할 것입니다. 이것은 2개의 코호트를 포함하는 파일럿 연구입니다: AED를 복용하는 간질이 있는 여성(WWE)(N=10), 알려진 신경 장애가 없는 연령 일치 건강한 임신 대조군(HC)(N=10).

연구 질문 이 연구의 목적은 항간질제에 노출된 태아에 대한 부정적인 신경학적 영향을 조사하는 것입니다.

연구 설계 이 사례 대조군 관찰 연구는 항간질제에 대한 노출과 관련하여 태아의 뇌 발달을 특성화하는 것을 목표로 합니다. 참가자는 임상 산전 관리 외에도 노팅엄 대학교 SPMIC에서 단일 세션에 참석하게 됩니다. 임신 결과는 임상 기록에서 수집됩니다. SPMIC 세션에서 개인 병력에 대한 간단한 인구 통계 데이터 수집 설문지를 작성하고 3 테슬라 MRI 태아 MRI 스캔을 완료합니다. 무작위화 또는 눈가림에 대한 요구 사항은 없습니다. 각 참가자에게는 연구 문서 및 전자 데이터베이스에 사용하기 위해 무작위로 할당된 연구 식별 코드 번호가 할당됩니다. 문서와 데이터베이스도 이니셜을 사용합니다.

수석 연구원은 연구에 대한 전반적인 책임을 지며 모든 연구 관리를 감독해야 합니다. 데이터 관리자는 수석 조사관이 됩니다. 수석 조사관과 공동 조사관은 연구 기간 동안 정기적으로 만나 프로젝트 구현 및 전반적인 진행 상황을 논의합니다.

연구는 2019년부터 5년에 걸쳐 시행할 계획이다. 이렇게 하면 참가자를 모집하고 스캔한 다음 참가자가 태아를 분만할 수 있는 기간과 산후 결과 정보를 수집할 수 있습니다. 연구의 끝은 제공할 마지막 참가자의 최종 결과로 표시됩니다.

이미징은 모두 Sir Peter Mansfield Imaging Center(SPMIC; University Park, University of Nottingham)에서 이루어집니다. 스캔을 시작하기 전에 임산부는 MRI의 금기 사항을 선별하기 위해 SPMIC 안전 양식을 작성해야 합니다. MRI는 수행하는 데 최대 1시간이 걸리며 여성은 약 1-2시간 동안 센터에 있습니다. 임신의 인구 통계 및 결과 데이터는 연구 기간 동안 연구원이 수집합니다. 여성은 연구 결과에 대한 정보를 받기를 원하는지 질문을 받고 이를 위한 연락처 정보(이메일 또는 주소)를 남기도록 요청받을 것입니다.

MRI 데이터는 T2 강조 구조적, 기능적 MRI(fMRI), 확산 텐서 이미징(DTI) 및 Cine(운동 분석용)을 포함하되 이에 국한되지 않는 시퀀스를 사용하여 수집됩니다. 구조 데이터는 3개의 직교 평면에서 수집되고 추가 자동 조직 세분화를 위해 등록 및 재구성됩니다. 분할된 조직은 체적 분석 및 형상 분석 방법 개발에 사용됩니다. fMRI 데이터는 코호트 간의 휴식 상태 네트워크 차이 및 운동 활동 중 혈중 산소 수준 의존 반응의 차이에 대해 분석됩니다. DTI 데이터는 최근에 설명된 분석 파이프라인에 따라 분석될 것이며 코호트 간의 관 형성 차이를 비교할 수 있습니다. 코호트 간의 일반 운동 분석 원칙에 따라 운동 행동을 분석합니다.

MRI는 안전하고 비침습적이며 비이온화 임상 영상 기법입니다. 즉각적인 최기형성과 장기적인 발달 영향 측면에서 태아의 영상 기법을 사용할 때 자연스럽게 우려가 발생합니다. 이와 관련하여 영국 지침은 예외적인 임상적 문제가 없는 한 임신 18주 이전 MRI를 권장하지 않습니다. 1차 자기장의 크기는 자연 현상에서는 발생하지 않지만 이러한 상호 작용으로 인한 생물학적 부작용은 알려진 바가 없습니다. 그러나 반복되는 고주파 펄스는 조직에 에너지 침착을 일으키고 열 효과를 유발할 수 있습니다. 이것은 특정 흡수율로 측정되며 열 에너지 침착의 분포는 임신 중에 조사되었습니다. 동물 모델은 태아의 대사 과정에 의해 생성된 열 에너지가 태반의 태아에서 모체 혈액으로의 열 에너지 전달과 태아 조직에서 주변 양수로 직접 전달되는 두 가지 경로를 통해 소산됨을 입증했습니다. 태아에 대한 MRI 노출의 장기적인 영향에 대한 임상 연구에서도 성장 장애 또는 생리적 매개변수의 변화 측면에서 불리한 결과가 나타나지 않았습니다.

수집된 변수에 대한 기술 통계가 생성됩니다. 그래픽 디스플레이는 적절하게 생성됩니다. 연속 변수에 대한 데이터 요약은 중앙값 및 사분위수 범위로 표시되며 범주형 변수는 n(%)으로 표시됩니다. 추가 통계 테스트는 데이터 분포에 따라 달라집니다. 파라메트릭(예: t 검정) 및 비모수 통계(예: Mann-Whitney U-test)를 사용하여 그룹 간 연속 및 비연속 변수의 차이를 각각 비교합니다. 카이 제곱 검정 또는 피셔의 정확 검정을 사용하여 범주형 변수 간의 연관성을 조사합니다. 일치 한계 및 Bland-Altman 플롯을 사용하여 측정의 관찰자 내 및 관찰자 간 신뢰도를 검사합니다.

연구 설정 인구 통계 및 의료 기록은 병원 기록과 SPMIC 방문 당일 환자 관리 설문지의 두 가지 출처에서 수집됩니다. MRI 데이터는 University of Nottingham의 SPMIC에서 3 Tesla 광폭 MRI 스캐너를 사용하여 수집됩니다. 스캐너를 선택하면 특히 신체 습관의 변화가 더 큰 둘레 스캐너의 이점을 얻을 수 있는 임신 후기에 참가자에게 더 큰 편안함을 제공합니다. 또한 이 스캐너에서 임산부를 스캔한 경험이 상당합니다.

환자들은 Nottingham University Hospitals의 Joint Obstetrics-Epilepsy Service의 단일 사이트에서 모집될 예정입니다. 이 서비스는 임신을 고려 중이거나 현재 임신 ​​중인 간질 여성을 관리하도록 특별히 설계되었습니다. 임상 팀은 컨설턴트 산부인과, 컨설턴트 신경과/간질 ​​전문의, 산부인과 전문 연수생, 의사 전문 연수생 및 전문 간호사로 구성됩니다.