Les biomarqueurs des maladies neurologiques dans l'étude utérine (BONDING)

CONTEXTE Il y a environ 50 millions de personnes atteintes d'épilepsie dans le monde, avec environ 3 à 5 naissances pour mille chez les femmes atteintes d'épilepsie ; au Royaume-Uni (UK), il y a 2 500 naissances par an chez les femmes atteintes d'épilepsie. Les effets tératogènes des médicaments antiépileptiques (MAE) sur le fœtus constituent une préoccupation majeure de santé publique. En 2016, les données nationales de prescription au Royaume-Uni ont montré qu'environ 18 000 femmes en âge de procréer prenaient du valproate de sodium. pour lequel les preuves actuelles suggèrent qu'il a les effets tératogènes les plus puissants de tous les antiépileptiques. L'Agence de réglementation des médicaments et des produits de santé (MHRA) a formulé un programme de prévention spécifique visant à réduire les taux de tératogénicité associée au valproate. Des études longitudinales sur l'exposition fœtale aux DEA montrent des taux accrus de malformations congénitales, un développement moteur anormal, un quotient intellectuel inférieur et un niveau d'instruction inférieur. Cependant, à ce jour, il existe un manque majeur de recherche sur la base neuroanatomique sous-jacente de telles altérations de la fonction cognitive, qu'elles soient pré ou postnatales.

Une exposition précoce aux médicaments neuromodulateurs induit probablement des anomalies dans le développement structurel du cerveau, le comportement neuromoteur et les réseaux fonctionnels. L'IRM fœtale présente une nouvelle approche multimodale pour interroger les effets des expositions pathologiques, identifier les biomarqueurs, définir l'apparition d'anomalies et la réponse à la dose. Cela peut aider à la stratification des risques, identifier les candidats à une intervention plus précoce et améliorer les résultats neurodéveloppementaux.

Le clinicien dispose de peu de stratégies pour évaluer le risque pour la santé cérébrale du fœtus. Les directives actuelles recommandent l'échographie (USS) pour dépister les défauts physiques. Cependant, l'USS est limité dans sa capacité à comprendre de manière exhaustive le développement du cerveau. L'IRM fœtale présente une avancée qui est d'une utilité clinique pour les neurologues, les psychiatres et les obstétriciens qui prescrivent régulièrement des DEA pour une gamme de conditions neurobiologiques. Les progrès de l'IRM fœtale ont identifié des biomarqueurs de la maladie qui peuvent guider la prise en charge clinique et offrent le potentiel d'une caractérisation multidimensionnelle du système nerveux en développement en analysant la structure cérébrale, les réseaux neuronaux, l'expression des métabolites et l'analyse comportementale, ce qui peut également fournir le base de résultats indésirables à long terme. Une petite série de cas non publiée de l'étude doctorale de l'investigateur en chef a élucidé plusieurs caractéristiques prometteuses de l'IRM fœtale : (i) l'IRM confirme les résultats de l'USS et peut améliorer la caractérisation de la structure cérébrale ; (ii) l'imagerie longitudinale in utero est faisable et parfois nécessaire ; (iii ) des anomalies cérébrales sont présentes et peuvent être attribuables à l'exposition aux DEA ; (iv) la prise en charge clinique des grossesses et de la période postnatale est directement impactée par l'IRM fœtale.

Cette étude entreprendra une étude pilote utilisant l'IRM fœtale sur 20 femmes enceintes dans le but de développer un outil pour mieux caractériser le développement du cerveau in utero. Il s'agit d'une étude pilote qui comprendra 2 cohortes : des femmes épileptiques prenant des DEA (WWE) (N = 10) et des témoins enceintes en bonne santé appariés selon l'âge (HC) sans trouble neurologique connu (N = 10).

QUESTIONS DE RECHERCHE Le but de cette étude est d'étudier les effets neurologiques indésirables sur un fœtus exposé à des médicaments antiépileptiques.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE Cette étude observationnelle cas-témoin vise à caractériser le développement du cerveau fœtal dans le contexte de l'exposition aux médicaments antiépileptiques. Les participants assisteront à une seule session au SPMIC, Université de Nottingham, en plus de leurs soins prénatals cliniques. L'issue de la grossesse sera rassemblée à partir des dossiers cliniques. Lors de leur session SPMIC, ils rempliront un simple questionnaire de collecte de données démographiques sur leurs antécédents médicaux personnels, suivi d'une IRM fœtale à 3 Tesla. Il n'y a aucune exigence de randomisation ou de mise en aveugle. Chaque participant se verra attribuer un numéro de code d'identification de l'étude, attribué lors de la randomisation à utiliser sur les documents de l'étude et la base de données électronique. Les documents et la base de données utiliseront également leurs initiales.

L'investigateur en chef a la responsabilité globale de l'étude et doit superviser toute la gestion de l'étude. Le dépositaire des données sera l'enquêteur en chef. L'enquêteur en chef et les co-enquêteurs se réuniront régulièrement pendant toute la durée de l'étude pour discuter de la mise en œuvre du projet et des progrès généraux.

L'étude est prévue pour être mise en œuvre sur plus de 5 ans à partir de 2019. Cela permettra le recrutement et la numérisation des participants, puis une période permettant aux participants d'accoucher du fœtus et de collecter des informations sur les résultats post-partum. La fin de l'étude sera marquée par le résultat final du dernier participant à livrer.

L'imagerie aura toutes lieu au Sir Peter Mansfield Imaging Center (SPMIC; University Park, University of Nottingham). Avant de commencer l'examen, la femme enceinte sera invitée à remplir le formulaire de sécurité SPMIC pour dépister toute contre-indication à l'IRM. L'IRM prendra jusqu'à une heure à effectuer et les femmes seront au centre pendant environ 1 à 2 heures. Les données démographiques et les résultats de la grossesse seront recueillis par le personnel de recherche au cours de l'étude. Il sera demandé aux femmes si elles souhaitent être informées des résultats de l'étude et invitées à laisser des coordonnées à cet effet (Email ou adresse).

Les données IRM seront acquises à l'aide de séquences comprenant, mais sans s'y limiter, l'IRM structurelle et fonctionnelle pondérée en T2 (IRMf), l'imagerie du tenseur de diffusion (DTI) et la ciné (pour l'analyse motrice). Les données structurelles seront acquises dans 3 plans orthogonaux, enregistrées et reconstruites pour une nouvelle segmentation automatisée des tissus. Les tissus segmentés seront utilisés pour l'analyse volumétrique et le développement de méthodes d'analyse de forme. Les données d'IRMf seront analysées pour les différences de réseau d'état de repos entre les cohortes et les différences de réponse dépendante du niveau d'oxygène sanguin pendant l'activité motrice. Les données DTI seront analysées selon un pipeline d'analyse décrit récemment, et permettront de comparer les différences dans la formation des voies entre les cohortes. Le comportement moteur sera analysé selon les principes de l'analyse des mouvements généraux entre les cohortes.

L'IRM est une modalité d'imagerie clinique sûre, non invasive et non ionisante. Des préoccupations surgissent naturellement lors de l'utilisation de toute modalité d'imagerie chez le fœtus, à la fois en termes de tératogénicité immédiate et d'effets sur le développement à long terme. À cet égard, les directives britanniques ne recommandent pas l'IRM avant 18 semaines de gestation, sauf en cas de problèmes cliniques exceptionnels. L'amplitude du champ magnétique primaire ne se produit pas dans les phénomènes naturels, mais il n'y a pas d'effets biologiques néfastes connus dus à de telles interactions. Cependant, des impulsions radiofréquences répétées entraînent un dépôt d'énergie dans les tissus et peuvent entraîner des effets d'échauffement. Ceci est mesuré par le taux d'absorption spécifique et la distribution du dépôt d'énergie thermique a été étudiée pendant la grossesse. Les modèles animaux ont démontré que l'énergie thermique générée par les processus métaboliques chez le fœtus se dissipe par deux voies : le transfert d'énergie thermique du sang fœtal au sang maternel dans le placenta et directement des tissus fœtaux dans le liquide amniotique environnant. Des études cliniques sur les effets à long terme de l'exposition à l'IRM sur les fœtus n'ont également montré aucun résultat indésirable en termes de déficits de croissance ou de modifications des paramètres physiologiques.

Des statistiques descriptives seront produites sur les variables recueillies. Des affichages graphiques seront générés selon les besoins. Les résumés de données pour les variables continues seront exprimés sous forme de plages médianes et interquartiles et pour les variables catégorielles seront exprimés en n (%). D'autres tests statistiques dépendront de la distribution des données. Paramétrique (ex. t tests) et des statistiques non paramétriques (par ex. Mann-Whitney U-test) sera utilisé pour comparer les différences dans les variables continues et non continues respectivement, entre les groupes. Le test du chi carré ou le test exact de Fisher seront utilisés pour examiner les associations entre les variables catégorielles. Les limites d'accord et les tracés de Bland-Altman seront utilisés pour examiner la fiabilité intra- et inter-observateur des mesures.

CONTEXTE DE L'ÉTUDE Les antécédents démographiques et médicaux seront recueillis à partir de deux sources : les dossiers hospitaliers et directement à partir d'un questionnaire administré au patient le jour de la visite SPMIC. Les données IRM seront acquises à l'aide du scanner IRM à grand diamètre 3 Tesla du SPMIC, Université de Nottingham. Le choix du scanner permet un plus grand confort des participants, en particulier plus tard dans la gestation, où les changements d'habitus corporels bénéficieraient d'un scanner de plus grande circonférence. Il existe également une expérience considérable en matière de numérisation de femmes enceintes sur ce scanner.

Les patientes seront recrutées à partir d'un site unique au Service conjoint d'obstétrique et d'épilepsie des hôpitaux universitaires de Nottingham, qui a été spécialement conçu pour prendre en charge les femmes atteintes d'épilepsie qui envisagent ou sont actuellement enceintes. L'équipe clinique est composée d'obstétriciens consultants, de neurologues/épileptologues consultants, d'obstétriciens spécialistes stagiaires, de médecins spécialistes stagiaires et d'infirmières spécialisées.