Studien av biomarkører for nevrologisk sykdom i utero (BONDING)

BAKGRUNN Det er omtrent 50 millioner mennesker med epilepsi over hele verden, med omtrent 3-5 fødsler i promille av kvinner med epilepsi; i Storbritannia (UK) er det 2500 fødsler per år for kvinner med epilepsi. De teratogene effektene av antiepileptika (AED) på fosteret er et stort folkehelseproblem. I 2016 viste nasjonale forskrivningsdata i Storbritannia at rundt 18 000 kvinner i fertil alder tok natriumvalproat. som nåværende bevis tyder på har den mest potente teratogene effekten av alle AED-er. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) har formulert et spesifikt forebyggingsprogram som tar sikte på å redusere forekomsten av valproatassosiert teratogenisitet. Longitudinelle studier av føtal AED-eksponering viser økte forekomster av medfødte misdannelser, unormal motorisk utvikling, lavere intelligenskvotient og dårligere utdanning. Til dags dato er det imidlertid stor mangel på forskning på det underliggende nevroanatomiske grunnlaget for slike endringer i kognitiv funksjon, enten det er pre- eller postnatalt.

Tidlig eksponering for nevromodulerende legemidler induserer sannsynligvis abnormiteter i strukturell hjerneutvikling, nevromotorisk atferd og funksjonelle nettverk. Føtal MR presenterer en ny multimodal tilnærming for å undersøke effekten av patologisk eksponering, identifisere biomarkører, definere utbruddet av abnormiteter og doseresponsen. Dette kan hjelpe til med risikostratifisering, identifisere kandidater for tidligere intervensjon og forbedre nevroutviklingsresultater.

Det er begrensede strategier tilgjengelig for klinikeren for å vurdere risikoen for fosterets hjernehelse. Gjeldende veiledning anbefaler ultralydskanning (USS) for å screene for fysiske defekter. Imidlertid er USS begrenset i sin evne til å forstå hjernens utvikling. Føtal MR presenterer et fremskritt som er av klinisk nytte for nevrologer, psykiatere og fødselsleger som rutinemessig foreskriver AED-er for en rekke nevrobiologiske tilstander. Fremskritt innen føtal MR har identifisert biomarkører for sykdom som kan lede klinisk behandling, og tilbyr potensialet for en flerdimensjonal karakterisering av det utviklende nervesystemet ved å analysere hjernestruktur, nevronale nettverk, uttrykk for metabolitter og atferdsanalyse, som også kan gi grunnlag for langsiktige uønskede utfall. En liten upublisert saksserie fra sjefsetterforskerens doktorgradsstudie belyste flere lovende trekk ved føtal MR: (i) MR bekrefter USS-funn og kan forbedre karakteriseringen av hjernestrukturen; (ii) longitudinell in utero-avbildning er mulig og noen ganger nødvendig; (iii) ) hjerneanomalier er tilstede og kan tilskrives eksponering for AED-er; (iv) klinisk behandling av svangerskap og den postnatale perioden påvirkes direkte av føtal MR.

Denne studien vil gjennomføre en pilotstudie ved bruk av føtal MR på 20 gravide kvinner med sikte på å utvikle et verktøy for å karakterisere hjernens utvikling i utero ytterligere. Dette er en pilotstudie som vil inkludere 2 kohorter: kvinner med epilepsi som tar AEDs (WWE) (N=10), og alderstilpassede friske gravide kontroller (HC) uten kjent nevrologisk lidelse (N=10).

FORSKNINGSSPØRSMÅL Målet med denne studien er å undersøke de uønskede nevrologiske effektene på et foster som er utsatt for antiepileptiske legemidler.

STUDIEDESIGN Denne case-kontroll observasjonsstudien tar sikte på å karakterisere fosterets hjerneutvikling i sammenheng med eksponering for anti-epileptiske legemidler. Deltakerne vil delta på en enkelt økt ved SPMIC, University of Nottingham, i tillegg til deres kliniske svangerskapsomsorg. Graviditetsresultatet vil bli samlet fra kliniske journaler. På SPMIC-sesjonen deres vil de fylle ut et enkelt spørreskjema for innsamling av demografiske data om deres personlige medisinske historie, etterfulgt av en 3 Tesla MR føtal MR-skanning. Det er ingen krav om randomisering eller blinding. Hver deltaker vil bli tildelt et studieidentitetskodenummer, tildelt ved randomisering for bruk på studiedokumenter og den elektroniske databasen. Dokumentene og databasen vil også bruke sine initialer.

Hovedetterforskeren har det overordnede ansvaret for studien og skal føre tilsyn med all studieledelse. Dataansvarlig vil være hovedetterforsker. Hovedetterforskeren og medetterforskerne vil møtes regelmessig i løpet av studien for å diskutere prosjektgjennomføringen og den generelle fremdriften.

Studien er planlagt gjennomført over 5 år fra 2019. Dette vil gi mulighet for rekruttering og skanning av deltakere, og deretter en periode hvor deltakerne kan levere fosteret, og informasjon om utfall etter fødselen skal samles inn. Slutten av studien vil bli preget av det endelige resultatet fra den siste deltakeren som skal levere.

Bildebehandlingen vil alt finne sted ved Sir Peter Mansfield Imaging Center (SPMIC; University Park, University of Nottingham). Før skanningen påbegynnes, vil den gravide bli bedt om å fylle ut SPMIC-sikkerhetsskjemaet for å undersøke for eventuelle kontraindikasjoner av MR. MR vil ta opptil én time å utføre og kvinner vil være i senteret i ca. 1-2 timer. Demografiske data og utfallsdata fra svangerskapet vil bli samlet inn av forskningspersonalet under studien. Kvinner vil bli spurt om de ønsker å bli informert om resultatene av studien og bedt om å legge igjen kontaktinformasjon for dette formålet (e-post eller adresse).

MR-data vil innhentes ved hjelp av sekvenser inkludert, men ikke begrenset til, T2-vektet strukturell, funksjonell MR (fMRI), Diffusjonstensor Imaging (DTI) og Cine (for motorisk analyse). Strukturelle data vil bli innhentet i 3 ortogonale plan, registrert og rekonstruert for videre automatisert vevssegmentering. Segmentert vev vil bli brukt til volumetrisk analyse og utvikling av formanalysemetoder. fMRI-dataene vil analyseres for forskjeller i hviletilstandsnettverk mellom kohorter og forskjeller i blod-oksygennivåavhengig respons under motorisk aktivitet. DTI-data vil bli analysert i henhold til en analysepipeline som nylig er beskrevet, og vil tillate sammenligning av forskjeller i traktdannelse mellom kohorter. Motorisk atferd vil bli analysert i henhold til prinsipper for generell bevegelsesanalyse mellom kohorter.

MR er en sikker, ikke-invasiv og ikke-ioniserende klinisk avbildningsmodalitet. Bekymringer oppstår naturlig ved bruk av hvilken som helst avbildningsmodalitet hos fosteret, både når det gjelder umiddelbar teratogenisitet og langsiktige utviklingseffekter. I denne forbindelse anbefaler britiske retningslinjer ikke MR før 18 ukers svangerskap, med mindre det er eksepsjonelle kliniske bekymringer. Størrelsen på det primære magnetfeltet forekommer ikke i naturfenomener, men det er ingen kjente negative biologiske effekter på grunn av slike interaksjoner. Gjentatte radiofrekvenspulser resulterer imidlertid i energiavsetning i vev og kan føre til varmeeffekter. Dette måles ved den spesifikke absorpsjonshastigheten og fordelingen av termisk energiavsetning er undersøkt i svangerskapet. Dyremodeller har vist at termisk energi generert av metabolske prosesser i fosteret spres gjennom to ruter: termisk energioverføring fra foster- til morsblod i morkaken og direkte fra fostervevet inn i det omkringliggende fostervannet. Kliniske studier av langtidseffekter av MR-eksponering for fostre har heller ikke vist noen uheldige utfall når det gjelder vekstmangel, eller endringer i fysiologiske parametere.

Det vil bli laget beskrivende statistikk over variablene som samles inn. Grafiske skjermer vil bli generert etter behov. Datasammendrag for kontinuerlige variabler vil bli uttrykt som median og interkvartile områder og for kategoriske variabler vil bli uttrykt som n (%). Ytterligere statistisk testing vil avhenge av distribusjonen av dataene. Parametrisk (f.eks. t-tester) og ikke-parametrisk statistikk (f.eks. Mann-Whitney U-test) vil bli brukt til å sammenligne forskjeller i henholdsvis de kontinuerlige og ikke-kontinuerlige variablene mellom grupper. Chi-kvadrattest eller Fishers eksakte test vil bli brukt for å undersøke assosiasjoner mellom kategoriske variabler. Overensstemmelsesgrenser og Bland-Altman-plott vil bli brukt for å undersøke intra- og inter-observatør-pålitelighet av målinger.

STUDIEINNSTILLING Demografisk og medisinsk historie vil bli samlet inn fra to kilder: sykehusjournaler og direkte fra et pasientadministrert spørreskjema på dagen for SPMIC-besøket. MR-data vil bli innhentet ved hjelp av 3 Tesla wide-bore MR-skanner ved SPMIC, University of Nottingham. Valget av skanner tillater større deltakerkomfort, spesielt senere i svangerskapet der endringer i kroppshabitus ville ha nytte av en større omkretsskanner. Det er også en betydelig mengde erfaring med å skanne gravide kvinner på denne skanneren.

Pasienter vil bli rekruttert fra ett enkelt sted ved Joint Obstetrics-Epilepsy Service ved Nottingham University Hospitals, som har spesielt utviklet for å behandle kvinner med epilepsi som både vurderer eller er gravide. Det kliniske teamet består av overlege i fødselsleger, overlege nevrologer/epileptologer, spesialister i fødselslege, spesialister i lege og spesialsykepleiere.