Estudio de biomarcadores de enfermedades neurológicas en el útero (BONDING)

ANTECEDENTES Hay aproximadamente 50 millones de personas con epilepsia en todo el mundo, con aproximadamente 3-5 nacimientos por mil de mujeres con epilepsia; en el Reino Unido (UK) hay 2500 nacimientos por año de mujeres con epilepsia. Los efectos teratogénicos de los fármacos antiepilépticos (FAE) en el feto es un problema importante de salud pública. En 2016, los datos nacionales de prescripción del Reino Unido mostraron que alrededor de 18 000 mujeres en edad fértil estaban tomando valproato de sodio. por lo que la evidencia actual sugiere que tiene los efectos teratogénicos más potentes de todos los AED. La Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) ha formulado un programa de prevención específico destinado a reducir las tasas de teratogenicidad asociada al valproato. Los estudios longitudinales de la exposición fetal a DEA muestran mayores tasas de malformaciones congénitas, desarrollo motor anormal, menor cociente de inteligencia y peor nivel educativo. Sin embargo, hasta la fecha existe una gran falta de investigación sobre la base neuroanatómica subyacente de tales alteraciones en la función cognitiva, ya sea antes o después del nacimiento.

La exposición temprana a fármacos neuromoduladores probablemente induce anomalías en el desarrollo estructural del cerebro, el comportamiento neuromotor y las redes funcionales. La resonancia magnética fetal presenta un nuevo enfoque multimodal para interrogar los efectos de las exposiciones patológicas, identificar biomarcadores, definir la aparición de anomalías y la respuesta a la dosis. Esto puede ayudar a la estratificación del riesgo, identificar candidatos para una intervención más temprana y mejorar los resultados del desarrollo neurológico.

Hay estrategias limitadas disponibles para el médico para evaluar el riesgo para la salud del cerebro del feto. La orientación actual recomienda la ecografía (USS) para detectar defectos físicos. Sin embargo, USS tiene una capacidad limitada para comprender de manera integral el desarrollo del cerebro. La resonancia magnética fetal presenta un avance que es de utilidad clínica para los neurólogos, psiquiatras y obstetras que prescriben habitualmente AED para una variedad de condiciones neurobiológicas. Los avances en resonancia magnética fetal han identificado biomarcadores para la enfermedad que pueden guiar el manejo clínico y ofrecen el potencial de una caracterización multidimensional del sistema nervioso en desarrollo mediante el análisis de la estructura cerebral, las redes neuronales, la expresión de metabolitos y el análisis del comportamiento, que también puede proporcionar la base para los resultados adversos a largo plazo. Una pequeña serie de casos no publicados del estudio de doctorado del Investigador Jefe aclaró varias características prometedoras de la resonancia magnética fetal: (i) la resonancia magnética confirma los hallazgos de la USS y puede mejorar la caracterización de la estructura cerebral; (ii) las imágenes longitudinales en el útero son factibles y, a veces, necesarias; (iii) ) las anomalías cerebrales están presentes y pueden atribuirse a la exposición a los AED; (iv) el manejo clínico de los embarazos y el período posnatal se ve directamente afectado por la resonancia magnética fetal.

Este estudio llevará a cabo un estudio piloto utilizando resonancia magnética fetal en 20 mujeres embarazadas con el objetivo de desarrollar una herramienta para caracterizar aún más el desarrollo del cerebro en el útero. Este es un estudio piloto que incluirá 2 cohortes: mujeres con epilepsia que toman AED (WWE) (N = 10) y controles embarazadas sanas (HC) de la misma edad sin trastorno neurológico conocido (N = 10).

PREGUNTAS DE INVESTIGACIÓN El objetivo de este estudio es investigar los efectos neurológicos adversos en un feto expuesto a medicamentos antiepilépticos.

DISEÑO DEL ESTUDIO Este estudio observacional de casos y controles tiene como objetivo caracterizar el desarrollo del cerebro fetal en el contexto de la exposición a fármacos antiepilépticos. Los participantes asistirán a una única sesión en SPMIC, Universidad de Nottingham, además de su atención clínica prenatal. El resultado del embarazo se cotejará a partir de los registros clínicos. En su sesión de SPMIC, completarán un sencillo cuestionario de recopilación de datos demográficos sobre su historial médico personal, seguido de una resonancia magnética fetal de resonancia magnética de 3 Tesla. No hay requisitos para la aleatorización o el cegamiento. A cada participante se le asignará un número de código de identidad del estudio, asignado en la aleatorización para su uso en los documentos del estudio y la base de datos electrónica. Los documentos y la base de datos también utilizarán sus iniciales.

El investigador jefe tiene la responsabilidad general del estudio y supervisará toda la gestión del estudio. El custodio de los datos será el Investigador Jefe. El investigador principal y los co-investigadores se reunirán regularmente durante la duración del estudio para discutir la implementación del proyecto y el progreso general.

Se planea implementar el estudio durante más de 5 años a partir de 2019. Esto permitirá el reclutamiento y el escaneo de los participantes, y luego un período para permitir que los participantes entreguen el feto y se recopile información sobre el resultado posparto. El final del estudio estará marcado por el resultado final del último participante en entregar.

Todas las imágenes se llevarán a cabo en el Centro de Imágenes Sir Peter Mansfield (SPMIC; University Park, Universidad de Nottingham). Antes de comenzar la exploración, se le pedirá a la mujer embarazada que complete el formulario de seguridad SPMIC para detectar cualquier contraindicación de la resonancia magnética. La resonancia magnética tardará hasta una hora en realizarse y las mujeres estarán en el centro durante aproximadamente 1 a 2 horas. El personal de investigación recopilará datos demográficos y de resultados del embarazo durante el estudio. Se preguntará a las mujeres si desean ser informadas de los resultados del estudio y se les pedirá que dejen información de contacto para tal fin (correo electrónico o dirección).

Los datos de MRI se adquirirán utilizando secuencias que incluyen, entre otras, MRI funcional estructural ponderada en T2 (fMRI), Imágenes de tensor de difusión (DTI) y Cine (para análisis motor). Los datos estructurales se adquirirán en 3 planos ortogonales, se registrarán y reconstruirán para una mayor segmentación automatizada del tejido. Los tejidos segmentados se utilizarán para el análisis volumétrico y el desarrollo de métodos de análisis de forma. Los datos de resonancia magnética funcional se analizarán en busca de diferencias en la red de estado de reposo entre cohortes y diferencias en la respuesta dependiente del nivel de oxígeno en sangre durante la actividad motora. Los datos de DTI se analizarán de acuerdo con un proceso de análisis descrito recientemente y permitirán comparar las diferencias en la formación de tractos entre cohortes. El comportamiento motor se analizará de acuerdo con los principios del análisis del Movimiento General entre cohortes.

La resonancia magnética es una modalidad de imagen clínica segura, no invasiva y no ionizante. Naturalmente, surgen preocupaciones cuando se utiliza cualquier modalidad de imagen en el feto, tanto en términos de teratogenicidad inmediata como de efectos de desarrollo a largo plazo. En este sentido, las pautas del Reino Unido no recomiendan la resonancia magnética antes de las 18 semanas de gestación, a menos que existan preocupaciones clínicas excepcionales. La magnitud del campo magnético primario no ocurre en los fenómenos naturales, sin embargo, no se conocen efectos biológicos adversos debido a tales interacciones. Sin embargo, los pulsos de radiofrecuencia repetidos dan como resultado el depósito de energía en los tejidos y pueden provocar efectos de calentamiento. Esto se mide por la tasa de absorción específica y se ha investigado la distribución de la deposición de energía térmica en el embarazo. Los modelos animales han demostrado que la energía térmica generada por los procesos metabólicos en el feto se disipa a través de dos rutas: transferencia de energía térmica de la sangre fetal a la materna en la placenta y directamente de los tejidos fetales al líquido amniótico circundante. Los estudios clínicos sobre los efectos a largo plazo de la exposición a la resonancia magnética en los fetos tampoco han mostrado resultados adversos en términos de déficit de crecimiento o cambios en los parámetros fisiológicos.

Se elaborarán estadísticas descriptivas de las variables recogidas. Se generarán visualizaciones gráficas según corresponda. Los resúmenes de datos para las variables continuas se expresarán como medianas y rangos intercuartílicos y para las variables categóricas se expresarán como n (%). Las pruebas estadísticas adicionales dependerán de la distribución de los datos. paramétrico (por ej. pruebas t) y estadísticas no paramétricas (p. Se utilizará la prueba U de Mann-Whitney) para comparar las diferencias en las variables continuas y no continuas, respectivamente, entre los grupos. Se utilizará la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher para examinar las asociaciones entre las variables categóricas. Se utilizarán los límites de concordancia y los diagramas de Bland-Altman para examinar la fiabilidad de las mediciones intra e interobservador.

ÁMBITO DEL ESTUDIO El historial demográfico y médico se recopilará de dos fuentes: registros hospitalarios y directamente de un cuestionario administrado por el paciente el día de la visita del SPMIC. Los datos de resonancia magnética se adquirirán utilizando el escáner de resonancia magnética de calibre ancho de 3 Tesla en SPMIC, Universidad de Nottingham. La elección del escáner permite una mayor comodidad de la participante, especialmente más adelante en la gestación, donde los cambios en la constitución corporal se beneficiarían de un escáner de mayor circunferencia. También hay una cantidad sustancial de experiencia para escanear mujeres embarazadas en este escáner.

Los pacientes serán reclutados de un solo sitio en el Servicio Conjunto de Obstetricia y Epilepsia en los Hospitales de la Universidad de Nottingham, que se ha diseñado específicamente para tratar a mujeres con epilepsia que están considerando o están actualmente embarazadas. El equipo clínico consta de obstetras consultores, neurólogos/epileptólogos consultores, obstetras especialistas en formación, médicos especialistas en formación y enfermeras especialistas.