I biomarcatori della malattia neurologica nello studio dell'utero (BONDING)

BACKGROUND Ci sono circa 50 milioni di persone con epilessia in tutto il mondo, con circa 3-5 nascite ogni mille da donne con epilessia; nel Regno Unito (UK) ci sono 2500 nascite all'anno da donne con epilessia. Gli effetti teratogeni dei farmaci antiepilettici (AED) sul feto sono una delle principali preoccupazioni per la salute pubblica. Nel 2016 i dati di prescrizione nazionali del Regno Unito hanno mostrato che circa 18.000 donne in età fertile assumevano sodio valproato. per il quale le prove attuali suggeriscono che abbia gli effetti teratogeni più potenti di tutti gli AED. La Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) ha formulato uno specifico programma di prevenzione volto a ridurre i tassi di teratogenicità associata al valproato. Gli studi longitudinali sull'esposizione fetale all'AED mostrano tassi aumentati di malformazioni congenite, sviluppo motorio anormale, quoziente di intelligenza inferiore e scarso livello di istruzione. Tuttavia, ad oggi c'è una grande mancanza di ricerca sulle basi neuroanatomiche alla base di tali alterazioni nella funzione cognitiva, sia pre che postnatale.

L'esposizione precoce a farmaci neuromodulatori induce probabilmente anomalie nello sviluppo strutturale del cervello, nel comportamento neuromotorio e nelle reti funzionali. La risonanza magnetica fetale presenta un nuovo approccio multimodale per interrogare gli effetti delle esposizioni patologiche, identificare i biomarcatori, definire l'insorgenza di anomalie e la risposta alla dose. Ciò può aiutare la stratificazione del rischio, identificare i candidati per un intervento precoce e migliorare i risultati dello sviluppo neurologico.

Esistono strategie limitate a disposizione del medico per valutare il rischio per la salute cerebrale del feto. Le linee guida attuali raccomandano la scansione a ultrasuoni (USS) per lo screening dei difetti fisici. Tuttavia, la USS è limitata nella sua capacità di comprendere in modo completo lo sviluppo del cervello. La risonanza magnetica fetale rappresenta un progresso di utilità clinica per neurologi, psichiatri e ostetrici che prescrivono abitualmente farmaci antiepilettici per una serie di condizioni neurobiologiche. I progressi nella risonanza magnetica fetale hanno identificato biomarcatori per la malattia che possono guidare la gestione clinica e offrono il potenziale di una caratterizzazione multidimensionale del sistema nervoso in via di sviluppo analizzando la struttura del cervello, le reti neuronali, l'espressione dei metaboliti e l'analisi comportamentale, che può anche fornire il base per esiti avversi a lungo termine. Una piccola serie di casi non pubblicati dallo studio di dottorato del ricercatore capo ha chiarito diverse caratteristiche promettenti della risonanza magnetica fetale: (i) la risonanza magnetica conferma i risultati dell'USS e può migliorare la caratterizzazione della struttura del cervello; (ii) l'imaging longitudinale in utero è fattibile e talvolta necessario; (iii ) sono presenti anomalie cerebrali e possono essere attribuibili all'esposizione agli AED; (iv) la gestione clinica delle gravidanze e del periodo postnatale è direttamente influenzata dalla risonanza magnetica fetale.

Questo studio intraprenderà uno studio pilota utilizzando la risonanza magnetica fetale su 20 donne in gravidanza con l'obiettivo di sviluppare uno strumento per caratterizzare ulteriormente lo sviluppo del cervello in utero. Questo è uno studio pilota che includerà 2 coorti: donne con epilessia che assumono farmaci antiepilettici (WWE) (N=10) e controlli in gravidanza sani di pari età (HC) senza disturbi neurologici noti (N=10).

DOMANDE DI RICERCA Lo scopo di questo studio è quello di indagare gli effetti neurologici avversi su un feto esposto a farmaci antiepilettici.

DISEGNO DELLO STUDIO Questo studio osservazionale caso controllo mira a caratterizzare lo sviluppo del cervello fetale nel contesto dell'esposizione a farmaci antiepilettici. I partecipanti parteciperanno a una singola sessione presso lo SPMIC, Università di Nottingham, oltre alla loro assistenza clinica prenatale. L'esito della gravidanza sarà raccolto dalle cartelle cliniche. Alla loro sessione SPMIC, completeranno un semplice questionario di raccolta di dati demografici sulla loro storia medica personale, seguito da una scansione MRI fetale MRI 3 Tesla. Non è richiesta la randomizzazione o l'accecamento. A ciascun partecipante verrà assegnato un numero di codice identificativo dello studio, assegnato in fase di randomizzazione per l'utilizzo sui documenti dello studio e sul database elettronico. I documenti e il database utilizzeranno anche le loro iniziali.

Il ricercatore capo ha la responsabilità generale dello studio e deve supervisionare tutta la gestione dello studio. Il custode dei dati sarà il capo investigatore. Il ricercatore capo e i co-ricercatori si incontreranno regolarmente per tutta la durata dello studio per discutere l'attuazione del progetto e il progresso generale.

Lo studio è pianificato per essere implementato in oltre 5 anni a partire dal 2019. Ciò consentirà il reclutamento e la scansione dei partecipanti, quindi un periodo in cui consentire ai partecipanti di consegnare il feto e raccogliere informazioni sull'esito post-partum. La fine dello studio sarà contrassegnata dal risultato finale dell'ultimo partecipante a consegnare.

L'imaging si svolgerà presso il Sir Peter Mansfield Imaging Center (SPMIC; University Park, Università di Nottingham). Prima di iniziare la scansione, alla donna incinta verrà chiesto di compilare il modulo di sicurezza SPMIC per verificare eventuali controindicazioni della risonanza magnetica. La risonanza magnetica impiegherà fino a un'ora per essere eseguita e le donne rimarranno nel centro per circa 1-2 ore. I dati demografici e di esito della gravidanza saranno raccolti dal personale di ricerca durante lo studio. Alle donne verrà chiesto se desiderano essere informate dei risultati dello studio e sarà chiesto di lasciare le informazioni di contatto per questo scopo (e-mail o indirizzo).

I dati MRI verranno acquisiti utilizzando sequenze che includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, MRI strutturale, funzionale pesata in T2 (fMRI), Diffusion Tensor Imaging (DTI) e Cine (per l'analisi motoria). I dati strutturali saranno acquisiti su 3 piani ortogonali, registrati e ricostruiti per un'ulteriore segmentazione tissutale automatizzata. I tessuti segmentati saranno utilizzati per l'analisi volumetrica e lo sviluppo di metodi di analisi della forma. I dati fMRI verranno analizzati per le differenze di rete dello stato di riposo tra le coorti e le differenze nella risposta dipendente dal livello di ossigeno nel sangue durante l'attività motoria. I dati DTI saranno analizzati secondo una pipeline di analisi descritta di recente e consentiranno il confronto delle differenze nella formazione dei tratti tra le coorti. Il comportamento motorio sarà analizzato secondo i principi dell'analisi del movimento generale tra le coorti.

La risonanza magnetica è una modalità di imaging clinico sicura, non invasiva e non ionizzante. Le preoccupazioni sorgono naturalmente quando si utilizza qualsiasi modalità di imaging nel feto, sia in termini di teratogenicità immediata che di effetti sullo sviluppo a lungo termine. A questo proposito, le linee guida del Regno Unito non raccomandano la risonanza magnetica prima della 18a settimana di gestazione, a meno che non vi siano preoccupazioni cliniche eccezionali. L'entità del campo magnetico primario non si verifica nei fenomeni naturali, tuttavia non sono noti effetti biologici avversi dovuti a tali interazioni. Tuttavia, ripetuti impulsi a radiofrequenza provocano il deposito di energia nei tessuti e possono portare a effetti di riscaldamento. Questo è misurato dal tasso di assorbimento specifico e la distribuzione della deposizione di energia termica è stata studiata in gravidanza. I modelli animali hanno dimostrato che l'energia termica generata dai processi metabolici nel feto si dissipa attraverso due vie: trasferimento di energia termica dal sangue fetale a quello materno nella placenta e direttamente dai tessuti fetali nel liquido amniotico circostante. Anche gli studi clinici sugli effetti a lungo termine dell'esposizione alla risonanza magnetica sui feti non hanno mostrato esiti avversi in termini di deficit di crescita o cambiamenti nei parametri fisiologici.

Verranno prodotte statistiche descrittive delle variabili raccolte. Verranno generati display grafici come appropriato. I riepiloghi dei dati per le variabili continue saranno espressi come mediana e intervalli interquartili e per le variabili categoriali saranno espressi come n (%). Ulteriori test statistici dipenderanno dalla distribuzione dei dati. parametrico (es. test t) e statistiche non parametriche (es. Mann-Whitney U-test) sarà utilizzato per confrontare le differenze nelle variabili continue e non continue rispettivamente, tra i gruppi. Il test del chi-quadro o il test esatto di Fisher saranno utilizzati per esaminare le associazioni tra variabili categoriali. I limiti di concordanza ei grafici di Bland-Altman saranno utilizzati per esaminare l'attendibilità delle misure intra e inter osservatore.

IMPOSTAZIONE DELLO STUDIO La storia demografica e medica sarà raccolta da due fonti: cartelle cliniche e direttamente da un questionario somministrato al paziente il giorno della visita SPMIC. I dati MRI saranno acquisiti utilizzando lo scanner MRI wide-bore da 3 Tesla presso SPMIC, Università di Nottingham. La scelta dello scanner consente un maggiore comfort del partecipante, in particolare nelle fasi successive della gestazione, dove i cambiamenti nell'habitus corporeo trarrebbero beneficio da uno scanner di circonferenza più ampio. C'è anche una notevole quantità di esperienza per la scansione di donne incinte su questo scanner.

I pazienti verranno reclutati da un unico sito presso il Joint Obstetrics-Epilepsy Service presso i Nottingham University Hospitals, che ha specificamente progettato per gestire le donne con epilessia che stanno prendendo in considerazione o sono attualmente incinte. Il team clinico è composto da consulenti ostetrici, consulenti neurologi/epilettologi, tirocinanti specialisti ostetrici, tirocinanti medici specialisti e infermieri specializzati.