子宫研究中神经系统疾病的生物标志物 (BONDING)

背景技术全世界大约有 5000 万癫痫患者，每千名婴儿中大约有 3-5 名患有癫痫的妇女出生；在英国 (UK)，每年有 2500 名患有癫痫的妇女出生。 抗癫痫药物 (AED) 对胎儿的致畸作用是一个主要的公共卫生问题。 2016 年英国全国处方数据显示，约有 18,000 名育龄妇女正在服用丙戊酸钠。 目前的证据表明，它在所有 AED 中具有最强的致畸作用。 药品和保健品监管机构 (MHRA) 制定了一项专门的预防计划，旨在降低与丙戊酸相关的致畸率。 对胎儿 AED 暴露的纵向研究表明，先天性畸形、运动发育异常、智商较低和受教育程度较差的发生率增加。 然而，迄今为止，对于这种认知功能改变的潜在神经解剖学基础，无论是产前还是产后，都缺乏研究。

早期接触神经调节药物可能会导致大脑结构发育、神经运动行为和功能网络异常。 胎儿 MRI 提出了一种新的多模式方法，用于询问病理暴露的影响、识别生物标志物、定义异常的发生和剂量反应。 这可能有助于风险分层，确定早期干预的候选人，并改善神经发育结果。

临床医生可用于评估胎儿大脑健康风险的策略有限。 当前指南建议使用超声波扫描 (USS) 来筛查物理缺陷。 然而，USS 在全面了解大脑发育方面的能力有限。 胎儿 MRI 展示了一项对神经学家、精神病学家和产科医生具有临床实用性的进步，他们经常为一系列神经生物学疾病开出 AED 处方。 胎儿 MRI 的进步已经确定了可以指导临床管理的疾病生物标志物，并通过分析大脑结构、神经元网络、代谢物表达和行为分析提供了发育中神经系统多维表征的潜力，这也可能提供长期不良后果的基础。 来自首席研究员博士研究的一个未发表的小型案例系列阐明了胎儿 MRI 的几个有前途的特征：（i）MRI 证实了 USS 的发现并可以改善大脑结构的特征；（ii）纵向子宫内成像是可行的，有时是必要的；（iii） ) 存在脑部异常，这可能是由于暴露于 AEDs；(iv) 妊娠和产后的临床管理直接受胎儿 MRI 的影响。

本研究将对 20 名孕妇使用胎儿 MRI 进行初步研究，目的是开发一种工具以进一步表征子宫内大脑发育。 这是一项试点研究，将包括 2 个队列：服用 AED 的癫痫女性 (WWE) (N=10)，以及没有已知神经系统疾病的年龄匹配的健康孕妇对照 (HC) (N=10)。

研究问题 本研究的目的是调查暴露于抗癫痫药物对胎儿的不良神经影响。

研究设计 本病例对照观察研究旨在描述暴露于抗癫痫药物背景下胎儿大脑发育的特征。 除了临床产前护理外，参与者还将参加诺丁汉大学 SPMIC 的一次会议。 妊娠结果将从临床记录中整理出来。 在他们的 SPMIC 会议上，他们将完成一份关于他们个人病史的简单人口统计数据收集问卷，然后进行 3 特斯拉 MRI 胎儿 MRI 扫描。 不需要随机化或盲法。 每个参与者将被分配一个研究身份代码，随机分配用于研究文件和电子数据库。 文档和数据库也将使用它们的首字母。

首席研究员对研究负全部责任，并应监督所有研究管理。 数据保管人将是首席调查员。 首席研究员和合作研究员将在研究期间定期会面，讨论项目实施和总体进展。

该研究计划从 2019 年开始实施 5 年以上。 这将允许招募和扫描参与者，然后允许参与者分娩一段时间，并收集产后结果信息。 研究的结束将以最后一位参与者的最终结果为标志。

成像将全部在彼得·曼斯菲尔德爵士成像中心（SPMIC；诺丁汉大学大学公园）进行。 在开始扫描之前，孕妇将被要求填写 SPMIC 安全表以筛查 MRI 的任何禁忌症。 MRI 最多需要一小时才能完成，女性将在中心停留约 1-2 小时。 研究人员将在研究期间收集怀孕的人口统计和结果数据。 女性将被询问是否希望被告知研究结果，并要求为此目的留下联系信息（电子邮件或地址）。

MRI 数据将使用序列获取，包括但不限于 T2 加权结构、功能 MRI (fMRI)、扩散张量成像 (DTI) 和电影（用于运动分析）。 结构数据将在 3 个正交平面中采集、配准和重建，以用于进一步的自动组织分割。 分割的组织将用于体积分析和形状分析方法的开发。 fMRI 数据将分析队列之间的静息状态网络差异，以及运动期间血氧水平依赖性反应的差异。 DTI 数据将根据最近描述的分析管道进行分析，并将允许比较队列之间道形成的差异。 运动行为将根据队列之间的一般运动分析原则进行分析。

MRI 是一种安全、非侵入性和非电离的临床成像方式。 在胎儿中使用任何成像方式时，自然会产生对直接致畸性和长期发育影响的担忧。 在这方面，英国指南不建议在妊娠 18 周之前进行 MRI，除非有特殊的临床问题。 初级磁场的大小不会出现在自然现象中，但是由于这种相互作用，没有已知的不良生物效应。 然而，重复的射频脉冲会导致组织中的能量沉积，并可能导致加热效应。 这是通过比吸收率测量的，并且已经在怀孕期间研究了热能沉积的分布。 动物模型已经证明，胎儿代谢过程产生的热能通过两条途径消散：热能从胎儿转移到胎盘中的母体血液，以及直接从胎儿组织转移到周围的羊水中。 对 MRI 暴露对胎儿的长期影响的临床研究也表明，在生长缺陷或生理参数变化方面没有不良后果。

将对收集到的变量进行描述性统计。 将酌情生成图形显示。 连续变量的数据摘要将表示为中位数和四分位数范围，而分类变量的数据摘要将表示为 n (%)。 进一步的统计测试将取决于数据的分布。 参数化（例如 t 检验）和非参数统计（例如 Mann-Whitney U 检验）将分别用于比较组间连续变量和非连续变量的差异。 卡方检验或 Fisher 精确检验将用于检查分类变量之间的关联。 一致性限制和 Bland-Altman 图将用于检查观察者内部和观察者间测量的可靠性。

研究背景将从两个来源收集人口统计学和病史：医院记录，以及直接来自 SPMIC 访视当天患者管理的问卷。 将使用诺丁汉大学 SPMIC 的 3 特斯拉宽口径 MRI 扫描仪获取 MRI 数据。 扫描仪的选择允许更大的参与者舒适度，特别是在妊娠后期，身体习惯的变化将受益于更大的周长扫描仪。 在此扫描仪上扫描孕妇也有大量经验。

患者将从诺丁汉大学医院联合产科癫痫服务中心的一个站点招募，该中心专门设计用于管理正在考虑怀孕或目前正在怀孕的癫痫女性。 临床团队由顾问产科医生、顾问神经学家/癫痫病学家、见习产科医生、见习医师专家和专科护士组成。