Estudo de biomarcadores de doenças neurológicas no útero (BONDING)

ANTECEDENTES Existem aproximadamente 50 milhões de pessoas com epilepsia em todo o mundo, com aproximadamente 3-5 nascimentos por mil para mulheres com epilepsia; no Reino Unido (UK) há 2500 nascimentos por ano para mulheres com epilepsia. Os efeitos teratogênicos das drogas antiepilépticas (DAEs) sobre o feto são um grande problema de saúde pública. Em 2016, os dados nacionais de prescrição do Reino Unido mostraram que cerca de 18.000 mulheres em idade reprodutiva estavam tomando valproato de sódio. para o qual a evidência atual sugere que tem os efeitos teratogênicos mais potentes de todos os AEDs. A Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde (MHRA) formulou um programa de prevenção específico destinado a reduzir as taxas de teratogenicidade associada ao valproato. Estudos longitudinais de exposição fetal a DEA mostram taxas aumentadas de malformações congênitas, desenvolvimento motor anormal, menor quociente de inteligência e pior desempenho educacional. No entanto, até o momento há uma grande falta de pesquisa sobre a base neuroanatômica subjacente para tais alterações na função cognitiva, seja pré ou pós-natal.

A exposição precoce a drogas neuromoduladoras provavelmente induz anormalidades no desenvolvimento estrutural do cérebro, comportamento neuromotor e redes funcionais. A ressonância magnética fetal apresenta uma nova abordagem multimodal para interrogar os efeitos de exposições patológicas, identificar biomarcadores, definir o início de anormalidades e a resposta à dose. Isso pode ajudar na estratificação de risco, identificar candidatos para intervenção precoce e melhorar os resultados do neurodesenvolvimento.

Existem estratégias limitadas disponíveis para o clínico avaliar o risco para a saúde do cérebro do feto. A orientação atual recomenda Ultrasound Scan (USS) para rastrear defeitos físicos. No entanto, o USS é limitado em sua capacidade de compreender de forma abrangente o desenvolvimento do cérebro. A ressonância magnética fetal apresenta um avanço que é de utilidade clínica para neurologistas, psiquiatras e obstetras que rotineiramente prescrevem DAEs para uma variedade de condições neurobiológicas. Avanços na ressonância magnética fetal identificaram biomarcadores para doenças que podem orientar o manejo clínico e oferecem o potencial de uma caracterização multidimensional do sistema nervoso em desenvolvimento, analisando a estrutura cerebral, redes neuronais, expressão de metabólitos e análise comportamental, que também podem fornecer a base para resultados adversos a longo prazo. Uma pequena série de casos não publicados do estudo de doutorado do Investigador Chefe elucidou várias características promissoras da ressonância magnética fetal: (i) a ressonância magnética confirma os achados do USS e pode melhorar a caracterização da estrutura cerebral; (ii) a imagem longitudinal in utero é viável e às vezes necessária; (iii) ) anomalias cerebrais estão presentes e podem ser atribuídas à exposição a DAEs; (iv) o manejo clínico da gravidez e do período pós-natal é diretamente afetado pela ressonância magnética fetal.

Este estudo realizará um estudo piloto usando ressonância magnética fetal em 20 mulheres grávidas com o objetivo de desenvolver uma ferramenta para caracterizar ainda mais o desenvolvimento do cérebro no útero. Este é um estudo piloto que incluirá 2 coortes: mulheres com epilepsia em uso de AEDs (WWE) (N=10) e gestantes saudáveis ​​(HC) da mesma idade sem distúrbio neurológico conhecido (N=10).

QUESTÕES DE PESQUISA O objetivo deste estudo é investigar os efeitos neurológicos adversos em um feto exposto a drogas antiepilépticas.

DESENHO DO ESTUDO Este estudo observacional de controle de caso visa caracterizar o desenvolvimento do cérebro fetal no contexto da exposição a drogas antiepilépticas. Os participantes participarão de uma única sessão no SPMIC, Universidade de Nottingham, além de seus cuidados pré-natais clínicos. O resultado da gravidez será obtido a partir dos registros clínicos. Na sessão SPMIC, eles preencherão um questionário simples de coleta de dados demográficos sobre seu histórico médico pessoal, seguido por uma ressonância magnética fetal de 3 Tesla. Não há exigência de randomização ou cegamento. Cada participante receberá um número de código de identidade do estudo, alocado aleatoriamente para uso nos documentos do estudo e no banco de dados eletrônico. Os documentos e banco de dados também usarão suas iniciais.

O Investigador Chefe tem responsabilidade geral pelo estudo e deve supervisionar todo o gerenciamento do estudo. O guardião dos dados será o Investigador Chefe. O investigador-chefe e os co-investigadores se reunirão regularmente durante o estudo para discutir a implementação do projeto e o progresso geral.

O estudo está planejado para ser implementado ao longo de 5 anos a partir de 2019. Isso permitirá o recrutamento e a varredura dos participantes e, em seguida, um período para permitir que os participantes dêem à luz o feto e as informações sobre os resultados pós-parto sejam coletadas. O final do estudo será marcado pelo resultado final do último participante a entregar.

As imagens serão realizadas no Sir Peter Mansfield Imaging Center (SPMIC; University Park, University of Nottingham). Antes de iniciar o exame, será solicitado à gestante que preencha o formulário de segurança SPMIC para verificar quaisquer contra-indicações da ressonância magnética. A ressonância magnética levará até uma hora para ser realizada e as mulheres ficarão no centro por cerca de 1 a 2 horas. Dados demográficos e resultados da gravidez serão coletados pela equipe de pesquisa durante o estudo. As mulheres serão questionadas se desejam ser informadas sobre os resultados do estudo e solicitadas a deixar informações de contato para esse fim (e-mail ou endereço).

Os dados de ressonância magnética serão adquiridos usando sequências, incluindo, mas não limitado a, ressonância magnética funcional ponderada em T2 (fMRI), imagem de tensor de difusão (DTI) e cine (para análise motora). Os dados estruturais serão adquiridos em 3 planos ortogonais, registrados e reconstruídos para posterior segmentação automatizada de tecidos. Tecidos segmentados serão utilizados para análise volumétrica e desenvolvimento de métodos de análise de forma. Os dados de fMRI serão analisados ​​para diferenças de rede de estado de repouso entre coortes e diferenças na resposta dependente do nível de oxigênio no sangue durante a atividade motora. Os dados de DTI serão analisados ​​de acordo com um pipeline de análise descrito recentemente e permitirão a comparação de diferenças na formação de tratos entre coortes. O comportamento motor será analisado de acordo com os princípios da análise do Movimento Geral entre as coortes.

A ressonância magnética é uma modalidade de imagem clínica segura, não invasiva e não ionizante. Preocupações surgem naturalmente ao usar qualquer modalidade de imagem no feto, tanto em termos de teratogenicidade imediata quanto de efeitos de desenvolvimento a longo prazo. A esse respeito, as diretrizes do Reino Unido não recomendam a ressonância magnética antes de 18 semanas de gestação, a menos que haja preocupações clínicas excepcionais. A magnitude do campo magnético primário não ocorre em fenômenos naturais, porém não são conhecidos efeitos biológicos adversos devido a tais interações. No entanto, pulsos repetidos de radiofrequência resultam em deposição de energia nos tecidos e podem levar a efeitos de aquecimento. Isso é medido pela taxa de absorção específica e a distribuição da deposição de energia térmica foi investigada na gravidez. Modelos animais demonstraram que a energia térmica gerada por processos metabólicos no feto se dissipa por duas vias: transferência de energia térmica do sangue fetal para o materno na placenta e diretamente dos tecidos fetais para o líquido amniótico circundante. Estudos clínicos sobre os efeitos a longo prazo da exposição à ressonância magnética em fetos também não mostraram resultados adversos em termos de déficits de crescimento ou alterações nos parâmetros fisiológicos.

Serão produzidas estatísticas descritivas das variáveis ​​coletadas. Exibições gráficas serão geradas conforme apropriado. Os resumos de dados para variáveis ​​contínuas serão expressos como mediana e intervalos interquartis e para variáveis ​​categóricas serão expressos como n (%). Outros testes estatísticos dependerão da distribuição dos dados. Paramétrico (por exemplo testes t) e estatísticas não paramétricas (por exemplo, Mann-Whitney U-test) será usado para comparar as diferenças nas variáveis ​​contínuas e não contínuas, respectivamente, entre os grupos. O teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher será usado para examinar associações entre variáveis ​​categóricas. Limites de concordância e gráficos de Bland-Altman serão usados ​​para examinar a confiabilidade intra e interobservador das medidas.

LOCAL DO ESTUDO O histórico demográfico e médico será coletado de duas fontes: registros hospitalares e diretamente de um questionário aplicado ao paciente no dia da visita do SPMIC. Os dados de ressonância magnética serão adquiridos usando o scanner de ressonância magnética de calibre 3 Tesla na SPMIC, Universidade de Nottingham. A escolha do scanner permite maior conforto ao participante, especialmente no final da gestação, onde as mudanças no habitus corporal se beneficiariam de um scanner de circunferência maior. Há também uma quantidade substancial de experiência para digitalizar mulheres grávidas neste scanner.

Os pacientes serão recrutados de um único local no Joint Obstetrics-Epilepsy Service nos Hospitais da Universidade de Nottingham, que foi projetado especificamente para tratar mulheres com epilepsia que estão considerando ou estão grávidas no momento. A equipa clínica é composta por Obstetras Consultores, Neurologistas/Epileptologistas Consultores, Médicos Especialistas Estagiários, Médicos Especialistas Estagiários e Enfermeiros Especialistas.