Biomarkery chorób neurologicznych w badaniu macicy (BONDING)

WPROWADZENIE Na całym świecie żyje około 50 milionów osób z padaczką, przy czym około 3-5 urodzeń na tysiąc kobiet z padaczką; w Wielkiej Brytanii (UK) kobiet z padaczką rodzi się 2500 rocznie. Teratogenne działanie leków przeciwpadaczkowych (AED) na płód jest poważnym problemem zdrowia publicznego. W 2016 r. brytyjskie krajowe dane dotyczące przepisywania wykazały, że około 18 000 kobiet w wieku rozrodczym przyjmowało walproinian sodu. dla których obecne dowody sugerują, że ma najsilniejsze działanie teratogenne ze wszystkich LPP. Agencja Regulacyjna ds. Leków i Produktów Opieki Zdrowotnej (MHRA) opracowała specjalny program profilaktyczny mający na celu zmniejszenie częstości teratogenności związanej z walproinianem. Badania podłużne ekspozycji płodu na AED wykazują zwiększoną częstość wad wrodzonych, nieprawidłowy rozwój motoryczny, niższy iloraz inteligencji i gorsze wyniki w nauce. Jednak do tej pory brakuje badań nad neuroanatomicznymi podstawami takich zmian w funkcjach poznawczych, zarówno przed, jak i po urodzeniu.

Wczesna ekspozycja na leki neuromodulujące prawdopodobnie powoduje nieprawidłowości w strukturalnym rozwoju mózgu, zachowaniu neuromotorycznym i sieciach funkcjonalnych. MRI płodu przedstawia nowatorskie multimodalne podejście do badania skutków ekspozycji patologicznych, identyfikacji biomarkerów, określania początku nieprawidłowości i odpowiedzi na dawkę. Może to pomóc w stratyfikacji ryzyka, zidentyfikować kandydatów do wcześniejszej interwencji i poprawić wyniki neurorozwojowe.

Lekarz ma do dyspozycji ograniczone strategie oceny ryzyka dla zdrowia mózgu płodu. Aktualne wytyczne zalecają badanie ultrasonograficzne (USS) w celu wykrycia wad fizycznych. Jednak USS ma ograniczone możliwości kompleksowego zrozumienia rozwoju mózgu. MRI płodu stanowi postęp, który jest użyteczny klinicznie dla neurologów, psychiatrów i położników, którzy rutynowo przepisują AED na szereg stanów neurobiologicznych. Postępy w MRI płodu pozwoliły zidentyfikować biomarkery chorób, które mogą kierować postępowaniem klinicznym, i oferują potencjał wielowymiarowej charakterystyki rozwijającego się układu nerwowego poprzez analizę struktury mózgu, sieci neuronowych, ekspresję metabolitów i analizę behawioralną, co może również dostarczyć podstawą długoterminowych niekorzystnych skutków. Mała niepublikowana seria przypadków z badania doktoranckiego głównego badacza wyjaśniła kilka obiecujących cech MRI płodu: (i) MRI potwierdza wyniki USS i może poprawić charakterystykę struktury mózgu; (ii) podłużne obrazowanie macicy jest wykonalne, a czasem konieczne; (iii ) obecne są anomalie mózgowe, które można przypisać narażeniu na LPP; (iv) MRI płodu ma bezpośredni wpływ na kliniczne zarządzanie ciążą i okresem poporodowym.

W ramach tego badania zostanie przeprowadzone badanie pilotażowe z użyciem MRI płodu na 20 kobietach w ciąży w celu opracowania narzędzia do dalszej charakterystyki rozwoju mózgu w macicy. Jest to badanie pilotażowe, które obejmie 2 kohorty: kobiety z padaczką przyjmujące leki przeciwpadaczkowe (WWE) (N=10) oraz dobrane pod względem wieku zdrowe ciężarne grupy kontrolne (HC) bez znanych zaburzeń neurologicznych (N=10).

PYTANIA BADAWCZE Celem tego badania jest zbadanie niekorzystnego wpływu neurologicznego na płód narażony na działanie leków przeciwpadaczkowych.

PROJEKT BADANIA To obserwacyjne badanie kontrolne przypadku ma na celu scharakteryzowanie rozwoju mózgu płodu w kontekście narażenia na leki przeciwpadaczkowe. Uczestnicy wezmą udział w jednej sesji w SPMIC, University of Nottingham, oprócz ich klinicznej opieki przedporodowej. Wynik ciąży zostanie zebrany z dokumentacji klinicznej. Podczas sesji SPMIC wypełnią prosty kwestionariusz do zbierania danych demograficznych na temat ich osobistej historii medycznej, a następnie wykonają skan MRI płodu o mocy 3 tesli. Nie ma wymogu randomizacji ani zaślepienia. Każdemu uczestnikowi zostanie przydzielony numer kodu identyfikacyjnego badania, przydzielany podczas randomizacji do wykorzystania w dokumentach badania i elektronicznej bazie danych. Dokumenty i baza danych będą również używać ich inicjałów.

Główny badacz ponosi ogólną odpowiedzialność za badanie i nadzoruje całe zarządzanie badaniem. Opiekunem danych będzie Główny Śledczy. Główny badacz i współbadacze będą spotykać się regularnie przez cały czas trwania badania w celu omówienia realizacji projektu i ogólnych postępów.

Realizacja badania planowana jest na ponad 5 lat od 2019 roku. Pozwoli to na rekrutację i skanowanie uczestniczek, a następnie okres umożliwiający uczestnikom poród i zebranie informacji o wyniku poporodowym. Koniec badania zostanie oznaczony ostatecznym wynikiem ostatniego uczestnika, który dostarczył.

Obrazowanie odbędzie się w Sir Peter Mansfield Imaging Center (SPMIC; University Park, University of Nottingham). Przed przystąpieniem do badania ciężarna zostanie poproszona o wypełnienie formularza bezpieczeństwa SPMIC w celu wykrycia ewentualnych przeciwwskazań do wykonania rezonansu magnetycznego. Wykonanie rezonansu magnetycznego zajmie do godziny, a kobiety będą przebywać w ośrodku przez około 1-2 godziny. Dane demograficzne i wyniki ciąży będą zbierane przez personel badawczy podczas badania. Kobiety zostaną zapytane, czy chcą być informowane o wynikach badania i poproszone o pozostawienie danych kontaktowych w tym celu (e-mail lub adres).

Dane MRI będą pozyskiwane przy użyciu sekwencji, w tym między innymi strukturalnego, czynnościowego MRI (fMRI) zależnego od T2, obrazowania tensora dyfuzji (DTI) i Cine (do analizy motorycznej). Dane strukturalne zostaną pozyskane w 3 ortogonalnych płaszczyznach, zarejestrowane i zrekonstruowane w celu dalszej automatycznej segmentacji tkanek. Segmentowane tkanki posłużą do analizy wolumetrycznej i opracowania metod analizy kształtu. Dane fMRI zostaną przeanalizowane pod kątem różnic sieci stanu spoczynku między kohortami oraz różnic w odpowiedzi zależnej od poziomu tlenu we krwi podczas aktywności ruchowej. Dane DTI zostaną przeanalizowane zgodnie z niedawno opisanym potokiem analizy i pozwolą na porównanie różnic w tworzeniu dróg między kohortami. Zachowanie motoryczne będzie analizowane zgodnie z zasadami ogólnej analizy ruchu pomiędzy kohortami.

MRI to bezpieczna, nieinwazyjna i niejonizująca metoda obrazowania klinicznego. W naturalny sposób pojawiają się obawy podczas stosowania jakiejkolwiek metody obrazowania płodu, zarówno pod względem natychmiastowej teratogenności, jak i długoterminowych skutków rozwojowych. W związku z tym wytyczne brytyjskie nie zalecają MRI przed 18 tygodniem ciąży, chyba że istnieją wyjątkowe obawy kliniczne. Wielkość pierwotnego pola magnetycznego nie występuje w zjawiskach naturalnych, jednak nie są znane żadne niekorzystne skutki biologiczne wynikające z takich oddziaływań. Jednak powtarzające się impulsy o częstotliwości radiowej powodują odkładanie się energii w tkankach i mogą prowadzić do efektu cieplnego. Jest to mierzone przez specyficzną szybkość absorpcji, a rozkład odkładania się energii cieplnej badano w czasie ciąży. Modele zwierzęce wykazały, że energia cieplna wytwarzana w procesach metabolicznych płodu rozprasza się dwoma drogami: transfer energii cieplnej z krwi płodu do krwi matki w łożysku oraz bezpośrednio z tkanek płodu do otaczającego płynu owodniowego. Badania kliniczne nad długoterminowymi skutkami ekspozycji płodów na MRI również nie wykazały żadnych niekorzystnych skutków pod względem deficytów wzrostu lub zmian parametrów fizjologicznych.

Na podstawie zebranych zmiennych zostaną utworzone statystyki opisowe. Wyświetlacze graficzne będą generowane odpowiednio. Podsumowania danych dla zmiennych ciągłych zostaną wyrażone jako mediana i rozstępy międzykwartylowe, a dla zmiennych kategorycznych jako n (%). Dalsze testy statystyczne będą zależeć od rozkładu danych. parametryczne (np. testy t) oraz statystyki nieparametryczne (np. Test U Manna-Whitneya) zostanie wykorzystany do porównania różnic odpowiednio w zmiennych ciągłych i nieciągłych między grupami. Do zbadania powiązań między zmiennymi kategorialnymi zostanie użyty test chi-kwadrat lub dokładny test Fishera. Granice zgodności i wykresy Blanda-Altmana zostaną wykorzystane do zbadania wiarygodności pomiarów wewnątrz- i międzyobserwacyjnych.

WARUNKI BADANIA Wywiad demograficzny i medyczny zostanie zebrany z dwóch źródeł: dokumentacji szpitalnej oraz bezpośrednio z kwestionariusza wypełnionego przez pacjenta w dniu wizyty SPMIC. Dane MRI zostaną pozyskane za pomocą szerokootworowego skanera MRI o mocy 3 tesli w SPMIC, University of Nottingham. Wybór skanera zapewnia pacjentce większy komfort, szczególnie w późniejszym okresie ciąży, kiedy zmiany w budowie ciała skorzystałyby na zastosowaniu skanera o większym obwodzie. Istnieje również znaczne doświadczenie w skanowaniu kobiet w ciąży za pomocą tego skanera.

Pacjenci będą rekrutowani z jednego ośrodka w Joint Obstetrics-Epilepsy Service w Nottingham University Hospitals, który został specjalnie zaprojektowany do leczenia kobiet z padaczką, które rozważają lub są w ciąży. Zespół kliniczny składa się z konsultantów położników, konsultantów neurologów / epileptologów, stażystów specjalistów położników, stażystów lekarzy specjalistów i pielęgniarek specjalistów.