Die Biomarker neurologischer Erkrankungen in der Uterusstudie (BONDING)

HINTERGRUND Es gibt weltweit ungefähr 50 Millionen Menschen mit Epilepsie, mit ungefähr 3-5 Geburten pro tausend Frauen mit Epilepsie; im Vereinigten Königreich (UK) gibt es 2500 Geburten pro Jahr von Frauen mit Epilepsie. Die teratogenen Wirkungen von Antiepileptika (AEDs) auf den Fötus sind ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit. Im Jahr 2016 zeigten die nationalen Verschreibungsdaten des Vereinigten Königreichs, dass rund 18.000 Frauen im gebärfähigen Alter Natriumvalproat einnahmen. für das aktuelle Beweise nahelegen, dass es die stärksten teratogenen Wirkungen aller AEDs hat. Die Regulierungsbehörde für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte (MHRA) hat ein spezifisches Präventionsprogramm formuliert, das darauf abzielt, die Raten von Valproat-assoziierter Teratogenität zu reduzieren. Längsschnittstudien zur fetalen AED-Exposition zeigen erhöhte Raten angeborener Missbildungen, abnormale motorische Entwicklung, niedrigeren Intelligenzquotienten und schlechteren Bildungsstand. Bis heute besteht jedoch ein großer Mangel an Forschung zu den zugrunde liegenden neuroanatomischen Grundlagen für solche Veränderungen der kognitiven Funktion, ob prä- oder postnatal.

Eine frühe Exposition gegenüber neuromodulatorischen Medikamenten führt wahrscheinlich zu Anomalien in der strukturellen Gehirnentwicklung, im neuromotorischen Verhalten und in funktionellen Netzwerken. Die fetale MRT stellt einen neuartigen multimodalen Ansatz dar, um die Auswirkungen pathologischer Expositionen abzufragen, Biomarker zu identifizieren, den Beginn von Anomalien und die Dosiswirkung zu definieren. Dies kann die Risikostratifizierung unterstützen, Kandidaten für frühere Interventionen identifizieren und die neurologischen Entwicklungsergebnisse verbessern.

Dem Kliniker stehen nur begrenzte Strategien zur Verfügung, um das Risiko für die Gehirngesundheit des Fötus einzuschätzen. Aktuelle Leitlinien empfehlen Ultraschalluntersuchungen (USS) zum Screening auf physische Defekte. USS ist jedoch in seiner Fähigkeit, die Entwicklung des Gehirns umfassend zu verstehen, begrenzt. Fetale MRT stellt einen Fortschritt dar, der für Neurologen, Psychiater und Geburtshelfer von klinischem Nutzen ist, die routinemäßig AEDs für eine Reihe von neurobiologischen Erkrankungen verschreiben. Fortschritte in der fötalen MRT haben Biomarker für Krankheiten identifiziert, die das klinische Management leiten können, und bieten das Potenzial einer mehrdimensionalen Charakterisierung des sich entwickelnden Nervensystems durch Analyse der Gehirnstruktur, neuronaler Netzwerke, Expression von Metaboliten und Verhaltensanalysen, die auch dies ermöglichen können Grundlage für langfristige nachteilige Folgen. Eine kleine unveröffentlichte Fallserie aus der Doktorstudie des leitenden Prüfarztes verdeutlichte mehrere vielversprechende Merkmale der fetalen MRT: (i) MRT bestätigt USS-Befunde und kann die Charakterisierung der Gehirnstruktur verbessern; (ii) longitudinale In-utero-Bildgebung ist machbar und manchmal notwendig; (iii ) Gehirnanomalien vorhanden sind und möglicherweise auf die Exposition gegenüber AEDs zurückzuführen sind; (iv) das klinische Management von Schwangerschaften und der postnatalen Phase wird direkt durch die fetale MRT beeinflusst.

Diese Studie wird eine Pilotstudie mit fötaler MRT an 20 schwangeren Frauen mit dem Ziel durchführen, ein Instrument zur weiteren Charakterisierung der Entwicklung des Uterushirns zu entwickeln. Dies ist eine Pilotstudie, die 2 Kohorten umfassen wird: Frauen mit Epilepsie, die AEDs einnehmen (WWE) (N=10), und gleichaltrige gesunde schwangere Kontrollpersonen (HC) ohne bekannte neurologische Störung (N=10).

FORSCHUNGSFRAGEN Das Ziel dieser Studie ist es, die nachteiligen neurologischen Wirkungen auf einen Fötus zu untersuchen, der Antiepileptika ausgesetzt war.

STUDIENDESIGN Diese Fall-Kontroll-Beobachtungsstudie zielt darauf ab, die fötale Gehirnentwicklung im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Antiepileptika zu charakterisieren. Die Teilnehmer nehmen zusätzlich zu ihrer klinischen Schwangerschaftsvorsorge an einer einzigen Sitzung am SPMIC der University of Nottingham teil. Der Schwangerschaftsausgang wird aus den klinischen Aufzeichnungen zusammengestellt. Bei ihrer SPMIC-Sitzung füllen sie einen einfachen Fragebogen zur Erhebung demografischer Daten zu ihrer persönlichen Krankengeschichte aus, gefolgt von einem 3-Tesla-MRT-Fetal-MRT-Scan. Eine Randomisierung oder Verblindung ist nicht erforderlich. Jedem Teilnehmer wird eine Studienidentitätscodenummer zugewiesen, die bei der Randomisierung zur Verwendung auf Studiendokumenten und der elektronischen Datenbank zugewiesen wird. Die Dokumente und die Datenbank verwenden auch ihre Initialen.

Der leitende Prüfarzt trägt die Gesamtverantwortung für die Studie und beaufsichtigt das gesamte Studienmanagement. Der Datenverwalter ist der Chief Investigator. Der leitende Prüfarzt und die Co-Prüfärzte werden sich während der Dauer der Studie regelmäßig treffen, um die Projektdurchführung und den Gesamtfortschritt zu besprechen.

Die Studie soll ab 2019 über einen Zeitraum von 5 Jahren durchgeführt werden. Dies ermöglicht die Rekrutierung und das Scannen von Teilnehmern und dann einen Zeitraum, in dem die Teilnehmer den Fötus zur Welt bringen und Informationen zum Ergebnis nach der Geburt sammeln können. Das Ende der Studie wird durch das endgültige Ergebnis des letzten abliefernden Teilnehmers gekennzeichnet.

Die Bildgebung findet allesamt am Sir Peter Mansfield Imaging Center (SPMIC; University Park, University of Nottingham) statt. Vor Beginn des Scans wird die schwangere Frau gebeten, das SPMIC-Sicherheitsformular auszufüllen, um nach Kontraindikationen für die MRT zu suchen. Die Durchführung der MRT dauert bis zu einer Stunde und die Frauen bleiben etwa 1-2 Stunden im Zentrum. Während der Studie werden vom Forschungspersonal demografische und Outcome-Daten der Schwangerschaft erhoben. Die Frauen werden gefragt, ob sie über die Ergebnisse der Studie informiert werden möchten, und gebeten, zu diesem Zweck Kontaktinformationen (E-Mail oder Adresse) zu hinterlassen.

MRT-Daten werden unter Verwendung von Sequenzen erfasst, einschließlich, aber nicht beschränkt auf T2-gewichtete strukturelle, funktionelle MRT (fMRI), Diffusion Tensor Imaging (DTI) und Cine (für die motorische Analyse). Strukturdaten werden in 3 orthogonalen Ebenen erfasst, registriert und für die weitere automatisierte Gewebesegmentierung rekonstruiert. Segmentierte Gewebe werden für die volumetrische Analyse und die Entwicklung von Methoden zur Formanalyse verwendet. Die fMRI-Daten werden auf Unterschiede im Ruhezustandsnetzwerk zwischen Kohorten und Unterschiede in der blutsauerstoffspiegelabhängigen Reaktion während der motorischen Aktivität analysiert. DTI-Daten werden gemäß einer kürzlich beschriebenen Analysepipeline analysiert und ermöglichen einen Vergleich der Unterschiede in der Traktbildung zwischen Kohorten. Das motorische Verhalten wird nach den Prinzipien der allgemeinen Bewegungsanalyse zwischen den Kohorten analysiert.

Die MRT ist ein sicheres, nicht-invasives und nicht-ionisierendes klinisches Bildgebungsverfahren. Bei der Verwendung jeglicher bildgebender Verfahren beim Fötus treten natürlich Bedenken auf, sowohl in Bezug auf unmittelbare Teratogenität als auch auf langfristige Auswirkungen auf die Entwicklung. In dieser Hinsicht empfehlen britische Richtlinien keine MRT vor der 18. Schwangerschaftswoche, es sei denn, es bestehen außergewöhnliche klinische Bedenken. Die Größe des primären Magnetfelds tritt bei natürlichen Phänomenen nicht auf, es sind jedoch keine nachteiligen biologischen Auswirkungen aufgrund solcher Wechselwirkungen bekannt. Wiederholte Hochfrequenzimpulse führen jedoch zu einer Energiedeposition im Gewebe und können zu Erwärmungseffekten führen. Dies wird anhand der spezifischen Absorptionsrate gemessen und die Verteilung der thermischen Energieabgabe wurde in der Schwangerschaft untersucht. Tiermodelle haben gezeigt, dass Wärmeenergie, die durch Stoffwechselprozesse im Fötus erzeugt wird, auf zwei Wegen abgeführt wird: Wärmeenergieübertragung vom fötalen zum mütterlichen Blut in der Plazenta und direkt vom fötalen Gewebe in das umgebende Fruchtwasser. Klinische Studien zu den Langzeitwirkungen einer MRT-Exposition bei Föten haben ebenfalls keine nachteiligen Folgen in Bezug auf Wachstumsdefizite oder Veränderungen physiologischer Parameter gezeigt.

Aus den gesammelten Variablen werden deskriptive Statistiken erstellt. Gegebenenfalls werden grafische Anzeigen generiert. Datenzusammenfassungen für kontinuierliche Variablen werden als Median- und Interquartilbereiche und für kategoriale Variablen als n (%) ausgedrückt. Weitere statistische Tests werden von der Verteilung der Daten abhängen. Parametrisch (zB. t-Tests) und nichtparametrische Statistik (z. Mann-Whitney-U-Test) wird verwendet, um Unterschiede in den kontinuierlichen bzw. nicht kontinuierlichen Variablen zwischen den Gruppen zu vergleichen. Der Chi-Quadrat-Test oder der exakte Test nach Fisher werden verwendet, um Assoziationen zwischen kategorialen Variablen zu untersuchen. Übereinstimmungsgrenzen und Bland-Altman-Plots werden verwendet, um die Intra- und Inter-Observer-Zuverlässigkeit von Messungen zu untersuchen.

STUDIENAUFBAU Die demografische und medizinische Vorgeschichte wird aus zwei Quellen erhoben: Krankenhausunterlagen und direkt aus einem Patientenfragebogen am Tag des SPMIC-Besuchs. MRT-Daten werden mit dem 3-Tesla-Wide-Bore-MRT-Scanner am SPMIC der University of Nottingham erfasst. Die Wahl des Scanners ermöglicht einen größeren Komfort für die Teilnehmerinnen, insbesondere später in der Schwangerschaft, wo Änderungen des Körperhabitus von einem Scanner mit größerem Umfang profitieren würden. Auch für das Scannen von Schwangeren mit diesem Scanner liegen umfangreiche Erfahrungen vor.

Die Patienten werden von einem einzigen Standort im Joint Obstetrics-Epilepsy Service der Nottingham University Hospitals rekrutiert, der speziell für die Behandlung von Frauen mit Epilepsie entwickelt wurde, die eine Schwangerschaft in Betracht ziehen oder bereits schwanger sind. Das klinische Team besteht aus Fachärzten für Geburtshilfe, Fachärzten für Neurologie/Epileptologie, Auszubildenden zum Facharzt für Geburtshilfe, Auszubildenden zum Facharzt für Medizin und Pflegefachkräften.