Neurologisten sairauksien biomarkkerit kohdun tutkimuksessa (BONDING)

TAUSTA Maailmassa on noin 50 miljoonaa epilepsiaa sairastavaa ihmistä, noin 3-5 synnytystä tuhatta kohden epilepsiaa sairastavilla naisilla; Yhdistyneessä kuningaskunnassa (Yhdistynyt kuningaskunta) epilepsiaa sairastavia naisia ​​syntyy vuosittain 2500. Epilepsialääkkeiden (AED) teratogeeniset vaikutukset sikiöön ovat suuri kansanterveysongelma. Vuonna 2016 Yhdistyneen kuningaskunnan kansalliset lääkemääräystiedot osoittivat, että noin 18 000 hedelmällisessä iässä olevaa naista käytti natriumvalproaattia. jolla nykyisten todisteiden mukaan on voimakkaimmat teratogeeniset vaikutukset kaikista AED-lääkkeistä. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) on laatinut erityisen ehkäisyohjelman, jonka tarkoituksena on vähentää valproaattiin liittyvän teratogeenisuuden määrää. Pitkittäiset tutkimukset sikiön AED-altistumisesta osoittavat lisääntynyttä synnynnäisten epämuodostumien määrää, epänormaalia motorista kehitystä, alhaisempaa älykkyysosamäärää ja huonompaa koulutustasoa. Tällaisten kognitiivisten toimintojen muutosten neuroanatomisesta perustasta, olipa sitten syntymää edeltäneitä tai postnataalisia, on kuitenkin tähän mennessä erittäin vähän.

Varhainen altistuminen neuromodulatorisille lääkkeille aiheuttaa todennäköisesti poikkeavuuksia aivojen rakenteellisessa kehityksessä, neuromotorisessa käyttäytymisessä ja toiminnallisissa verkostoissa. Sikiön MRI tarjoaa uuden multimodaalisen lähestymistavan patologisen altistuksen vaikutusten tutkimiseen, biomarkkerien tunnistamiseen, poikkeavuuksien alkamisen ja annosvasteen määrittämiseen. Tämä voi auttaa riskien jakautumisessa, tunnistaa ehdokkaita aikaisempaan interventioon ja parantaa hermoston kehitystuloksia.

Kliinikon käytettävissä on rajoitetusti strategioita sikiön aivojen terveydelle aiheutuvan riskin arvioimiseksi. Nykyiset ohjeet suosittelevat ultraääniskannausta (USS) fyysisten vikojen seulomiseen. USS:llä on kuitenkin rajallinen kyky ymmärtää kokonaisvaltaisesti aivojen kehitystä. Sikiön MRI on edistysaskel, josta on kliinistä hyötyä neurologeille, psykiatreille ja synnytyslääkäreille, jotka määräävät rutiininomaisesti AED-lääkkeitä useisiin neurobiologisiin tiloihin. Sikiön MRI:n edistyminen on tunnistanut sairauden biomarkkereita, jotka voivat ohjata kliinistä hoitoa, ja tarjoaa mahdollisuuden kehittyvän hermoston moniulotteiseen karakterisointiin analysoimalla aivojen rakennetta, hermosoluverkkoja, metaboliittien ilmentymistä ja käyttäytymisanalyysiä, mikä voi myös tarjota pitkän aikavälin haittavaikutusten perusta. Pieni julkaisematon tapaussarja päätutkijan tohtoritutkimuksesta selvitti useita lupaavia piirteitä sikiön MRI:stä: (i) MRI vahvistaa USS-löydökset ja voi parantaa aivojen rakenteen karakterisointia; (ii) pitkittäinen in utero -kuvaus on mahdollista ja joskus tarpeellista; (iii) ) aivopoikkeavuuksia esiintyy ja ne voivat johtua altistumisesta AED:lle; (iv) sikiön magneettikuvaus vaikuttaa suoraan raskauksien ja synnytyksen jälkeisen ajan kliiniseen hoitoon.

Tässä tutkimuksessa toteutetaan pilottitutkimus, jossa käytetään sikiön MRI:tä 20 raskaana olevalla naisella tavoitteena kehittää työkalu kohdun aivojen kehityksen kuvaamiseksi tarkemmin. Tämä on pilottitutkimus, johon kuuluu 2 kohorttia: epilepsiaa sairastavat naiset, jotka käyttävät AED-lääkkeitä (WWE) (N=10) ja iän mukaiset terveet raskaana olevat kontrollit (HC), joilla ei ole tunnettua neurologista häiriötä (N=10).

TUTKIMUSKYSYMYKSIÄ Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia haitallisia neurologisia vaikutuksia sikiöön, joka on alttiina epilepsialääkkeille.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Tämän tapauskontrollin havainnointitutkimuksen tavoitteena on karakterisoida sikiön aivojen kehitystä epilepsialääkkeille altistumisen yhteydessä. Osallistujat osallistuvat yhteen istuntoon Nottinghamin yliopiston SPMIC:ssä kliinisen synnytyshoidon lisäksi. Raskaustulos kerätään kliinisistä tiedoista. SPMIC-istunnossaan he täyttävät yksinkertaisen demografisen tiedonkeruun kyselylomakkeen henkilökohtaisesta sairaushistoriastaan, minkä jälkeen tehdään 3 Teslan MRI sikiön MRI-skannaus. Satunnaistaminen tai sokkouttaminen ei vaadi vaatimusta. Jokaiselle osallistujalle annetaan tutkimustunnus, joka jaetaan satunnaisesti käytettäväksi tutkimusasiakirjoissa ja sähköisessä tietokannassa. Asiakirjat ja tietokanta käyttävät myös nimikirjaimia.

Päätutkijalla on kokonaisvastuu tutkimuksesta ja hän valvoo kaikkea tutkimuksen johtamista. Tietojen säilyttäjänä toimii päätutkija. Päätutkija ja osatutkijat tapaavat säännöllisesti tutkimuksen ajan keskustellakseen hankkeen toteutuksesta ja yleisestä edistymisestä.

Tutkimus on suunniteltu toteutettavaksi yli 5 vuoden ajan vuodesta 2019 alkaen. Tämä mahdollistaa osallistujien rekrytoinnin ja skannauksen, minkä jälkeen osallistujat voivat synnyttää sikiön ja kerätä synnytyksen jälkeisiä tuloksia. Tutkimuksen päättymistä merkitsee viimeisenä suorittaneen osallistujan lopputulos.

Kuvantaminen tapahtuu kaikki Sir Peter Mansfield Imaging Centerissä (SPMIC; University Park, University of Nottingham). Ennen skannauksen aloittamista raskaana olevaa naista pyydetään täyttämään SPMIC-turvalomake magneettikuvauksen vasta-aiheiden seulomiseksi. MRI:n suorittaminen kestää jopa tunnin ja naiset ovat keskellä noin 1-2 tuntia. Tutkimushenkilöstö kerää raskauden demografisia ja tulostietoja tutkimuksen aikana. Naisilta kysytään, haluavatko he saada tietoa tutkimuksen tuloksista, ja heitä pyydetään jättämään yhteystiedot tätä tarkoitusta varten (sähköpostiosoite tai osoite).

MRI-tiedot hankitaan käyttämällä sekvenssejä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, T2-painotettu rakenteellinen, toiminnallinen MRI (fMRI), diffuusiotensorikuvaus (DTI) ja Cine (motorinen analyysi). Rakennetiedot kerätään 3 kohtisuorassa tasossa, rekisteröidään ja rekonstruoidaan automatisoitua kudossegmentointia varten. Segmentoituja kudoksia käytetään tilavuusanalyysiin ja muotoanalyysimenetelmien kehittämiseen. FMRI-tiedoista analysoidaan kohorttien väliset lepotilan verkon erot ja veren happitasosta riippuvaiset vasteet motorisen toiminnan aikana. DTI-tiedot analysoidaan äskettäin kuvatun analyysiputken mukaisesti, ja ne mahdollistavat kohorttien välisten traktien muodostumisen erojen vertailun. Motorinen käyttäytyminen analysoidaan kohorttien välisen General Movement -analyysin periaatteiden mukaisesti.

MRI on turvallinen, ei-invasiivinen ja ionisoimaton kliininen kuvantamismenetelmä. Huolia syntyy luonnollisesti käytettäessä mitä tahansa kuvantamismenetelmää sikiössä sekä välittömän teratogeenisuuden että pitkän aikavälin kehitysvaikutusten osalta. Tältä osin Yhdistyneen kuningaskunnan ohjeissa ei suositella magneettikuvausta ennen 18 raskausviikkoa, ellei ole poikkeuksellisia kliinisiä huolenaiheita. Primaarisen magneettikentän suuruus ei esiinny luonnonilmiöissä, mutta sellaisista vuorovaikutuksista ei ole tiedossa haitallisia biologisia vaikutuksia. Kuitenkin toistuvat radiotaajuuspulssit johtavat energian kertymiseen kudoksiin ja voivat johtaa kuumennusvaikutuksiin. Tätä mitataan ominaisabsorptionopeudella ja lämpöenergian laskeuman jakautumista raskauden aikana on tutkittu. Eläinmallit ovat osoittaneet, että sikiön aineenvaihduntaprosessien tuottama lämpöenergia haihtuu kahta reittiä: lämpöenergian siirtyminen sikiöstä äidin vereen istukassa ja suoraan sikiön kudoksista ympäröivään lapsiveteen. Kliiniset tutkimukset MRI-altistuksen pitkäaikaisvaikutuksista sikiöille eivät myöskään ole osoittaneet haitallisia seurauksia kasvuvajeissa tai fysiologisten parametrien muutoksissa.

Kerätyistä muuttujista tuotetaan kuvaava tilasto. Graafiset näytöt luodaan tarpeen mukaan. Jatkuvien muuttujien datayhteenvedot ilmaistaan ​​mediaani- ja kvartiilivälinä ja kategoristen muuttujien tiedot n:nä (%). Tilastollinen lisätestaus riippuu tietojen jakautumisesta. Parametrinen (esim. t-testit) ja ei-parametriset tilastot (esim. Mann-Whitneyn U-testiä) käytetään jatkuvan ja epäjatkuvan muuttujan erojen vertaamiseen ryhmien välillä. Khin neliötestiä tai Fisherin tarkkaa testiä käytetään tutkimaan kategoristen muuttujien välisiä assosiaatioita. Sopimusrajoja ja Bland-Altman-kuvaajia käytetään mittausten sisäisen ja välisen tarkkailijan luotettavuuden tutkimiseen.

TUTKIMUKSEN ASETUS Väestö- ja sairaushistoria kerätään kahdesta lähteestä: sairaalatiedot ja suoraan potilaskyselystä SPMIC-käyntipäivänä. MRI-tiedot hankitaan käyttämällä 3 Teslan laajareikäistä MRI-skanneria SPMIC:ssä, Nottinghamin yliopistossa. Skannerin valinta mahdollistaa suuremman osallistumismukavuuden erityisesti raskauden myöhemmässä vaiheessa, jolloin kehon habitus-muutokset hyötyisivät suuremmasta ympärysmitta-skannerista. Raskaana olevien naisten skannaamisesta tällä skannerilla on myös runsaasti kokemusta.

Potilaat rekrytoidaan yhdestä paikasta Nottingham University Hospitalsin yhteisestä synnytys- ja epilepsiapalvelusta, joka on erityisesti suunniteltu hoitamaan epilepsiaa sairastavia naisia, jotka molemmat harkitsevat tai ovat tällä hetkellä raskaana. Kliinisen tiimin muodostavat neuvonantajat synnytyslääkärit, konsulttineurologit/epileptologit, synnytyslääkärin erikoisharjoittelijat, lääkärin erikoislääkäriharjoittelijat ja erikoissairaanhoitajat.