Studien av biomarkörer för neurologiska sjukdomar i livmodern (BONDING)

BAKGRUND Det finns cirka 50 miljoner människor med epilepsi över hela världen, med cirka 3-5 födslar i promille till kvinnor med epilepsi, i Storbritannien (Storbritannien) föds 2500 kvinnor per år med epilepsi. De teratogena effekterna av antiepileptika (AED) på fostret är ett stort folkhälsoproblem. Under 2016 visade nationella förskrivningsdata i Storbritannien att cirka 18 000 kvinnor i fertil ålder tog natriumvalproat. som aktuella bevis tyder på har de mest potenta teratogena effekterna av alla hjärtstartare. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) har formulerat ett specifikt förebyggande program som syftar till att minska frekvensen av valproat-associerad teratogenicitet. Longitudinella studier av fostrets AED-exponering visar ökade frekvenser av medfödda missbildningar, onormal motorisk utveckling, lägre intelligenskvot och sämre utbildningsnivå. Men hittills finns det en stor brist på forskning om den underliggande neuroanatomiska grunden för sådana förändringar i kognitiv funktion, vare sig det är före eller postnatalt.

Tidig exponering för neuromodulerande läkemedel inducerar sannolikt abnormiteter i strukturell hjärnutveckling, neuromotoriskt beteende och funktionella nätverk. Fetal MRT presenterar en ny multimodal metod för att undersöka effekterna av patologiska exponeringar, identifiera biomarkörer, definiera uppkomsten av abnormiteter och dosresponsen. Detta kan underlätta riskstratifiering, identifiera kandidater för tidigare intervention och förbättra neuroutvecklingsresultat.

Det finns begränsade strategier tillgängliga för läkaren för att bedöma risken för fostrets hjärnhälsa. Nuvarande riktlinjer rekommenderar ultraljudsskanning (USS) för att screena för fysiska defekter. USS är dock begränsad i sin förmåga att heltäckande förstå hjärnans utveckling. Fetal MRT presenterar ett framsteg som är av klinisk nytta för neurologer, psykiatriker och obstetriker som rutinmässigt förskriver AED för en rad neurobiologiska tillstånd. Framsteg inom foster-MR har identifierat biomarkörer för sjukdomar som kan vägleda klinisk hantering och erbjuder potentialen för en multidimensionell karakterisering av det utvecklande nervsystemet genom att analysera hjärnstruktur, neuronala nätverk, uttryck av metaboliter och beteendeanalys, vilket också kan ge grund för långsiktiga negativa resultat. En liten opublicerad fallserie från chefsutredarens doktorandstudie belyser flera lovande egenskaper hos foster-MR: (i) MRT bekräftar USS-fynd och kan förbättra karakteriseringen av hjärnans struktur; (ii) longitudinell in utero-avbildning är genomförbar och ibland nödvändig; (iii) ) hjärnavvikelser förekommer och kan hänföras till exponering för AED, (iv) klinisk hantering av graviditeter och den postnatala perioden påverkas direkt av foster-MRT.

Denna studie kommer att genomföra en pilotstudie med foster-MR på 20 gravida kvinnor med syftet att utveckla ett verktyg för att ytterligare karakterisera hjärnans utveckling i livmodern. Detta är en pilotstudie som kommer att inkludera 2 kohorter: kvinnor med epilepsi som tar AED (WWE) (N=10) och åldersmatchade friska gravida kontroller (HC) utan känd neurologisk störning (N=10).

FORSKNINGSFRÅGOR Syftet med denna studie är att undersöka de negativa neurologiska effekterna på ett foster som exponeras för antiepileptika.

STUDIEDESIGN Denna fallkontrollobservationsstudie syftar till att karakterisera fostrets hjärnutveckling i samband med exponering för antiepileptiska läkemedel. Deltagarna kommer att delta i en enda session vid SPMIC, University of Nottingham, utöver sin kliniska mödravård. Graviditetsresultatet kommer att sammanställas från kliniska journaler. Vid sin SPMIC-session kommer de att fylla i ett enkelt frågeformulär för insamling av demografisk data om sin personliga medicinska historia, följt av en 3 Tesla MRI Fetal MRI-skanning. Det finns inget krav på randomisering eller blindning. Varje deltagare kommer att tilldelas ett studieidentitetskodnummer, som tilldelas vid randomisering för användning på studiedokument och den elektroniska databasen. Dokumenten och databasen kommer också att använda sina initialer.

Utredaren har det övergripande ansvaret för studien och ska övervaka all studieledning. Dataförvararen kommer att vara chefsutredaren. Chefsutredaren och medutredarna kommer att träffas regelbundet under studiens varaktighet för att diskutera projektets genomförande och övergripande framsteg.

Studien är planerad att genomföras under över 5 år från 2019. Detta kommer att möjliggöra rekrytering och skanning av deltagare, och sedan en period där deltagarna får förlossa fostret, och information om utfall efter förlossningen ska samlas in. Slutet av studien kommer att markeras av det slutliga resultatet från den sista deltagaren att leverera.

Alla bilder kommer att äga rum på Sir Peter Mansfield Imaging Center (SPMIC; University Park, University of Nottingham). Innan skanningen påbörjas kommer den gravida kvinnan att bli ombedd att fylla i SPMIC-säkerhetsformuläret för att undersöka eventuella kontraindikationer av MRT. MRT kommer att ta upp till en timme att utföra och kvinnor kommer att vara i centrum i cirka 1-2 timmar. Demografiska data och utfallsdata från graviditeten kommer att samlas in av forskarpersonalen under studien. Kvinnor kommer att tillfrågas om de vill bli informerade om resultaten av studien och ombeds lämna kontaktinformation för detta ändamål (e-postadress eller adress).

MRT-data kommer att inhämtas med hjälp av sekvenser inklusive, men inte begränsat till, T2-vägd strukturell, funktionell MRI (fMRI), Diffusion Tensor Imaging (DTI) och Cine (för motorisk analys). Strukturella data kommer att inhämtas i 3 ortogonala plan, registreras och rekonstrueras för ytterligare automatiserad vävnadssegmentering. Segmenterade vävnader kommer att användas för volymetrisk analys och utveckling av metoder för formanalys. fMRI-data kommer att analyseras för skillnader i vilotillståndsnätverk mellan kohorter och skillnader i blod-syrenivåberoende svar under motorisk aktivitet. DTI-data kommer att analyseras i enlighet med en analyspipeline som nyligen beskrivits, och kommer att möjliggöra jämförelse av skillnader i traktbildning mellan kohorter. Motoriskt beteende kommer att analyseras enligt principer för allmän rörelseanalys mellan kohorter.

MRT är en säker, icke-invasiv och icke-joniserande klinisk avbildningsmodalitet. Bekymmer uppstår naturligt när man använder någon avbildningsmodalitet hos fostret, både när det gäller omedelbar teratogenicitet och långsiktiga utvecklingseffekter. I detta avseende rekommenderar brittiska riktlinjer inte MRT före 18 veckors graviditet, såvida det inte finns exceptionella kliniska problem. Storleken på det primära magnetfältet förekommer inte i naturfenomen, men det finns inga kända negativa biologiska effekter på grund av sådana interaktioner. Men upprepade radiofrekvenspulser resulterar i energiavlagring i vävnader och kan leda till uppvärmningseffekter. Detta mäts genom den specifika absorptionshastigheten och fördelningen av termisk energideposition har undersökts under graviditet. Djurmodeller har visat att termisk energi som genereras av metaboliska processer i fostret försvinner genom två vägar: värmeenergiöverföring från foster till moderns blod i moderkakan och direkt från fostrets vävnader in i det omgivande fostervattnet. Kliniska studier av de långsiktiga effekterna av MRT-exponering för foster har inte heller visat några negativa utfall i form av tillväxtbrist eller förändringar i fysiologiska parametrar.

Beskrivande statistik kommer att tas fram över de insamlade variablerna. Grafiska skärmar kommer att genereras vid behov. Datasammanfattningar för kontinuerliga variabler kommer att uttryckas som median- och interkvartilintervall och för kategoriska variabler kommer att uttryckas som n (%). Ytterligare statistiska tester kommer att bero på distributionen av data. Parametrisk (t.ex. t-test) och icke-parametrisk statistik (t.ex. Mann-Whitney U-test) kommer att användas för att jämföra skillnader i de kontinuerliga respektive icke-kontinuerliga variablerna mellan grupper. Chi-kvadrattest eller Fishers exakta test kommer att användas för att undersöka samband mellan kategoriska variabler. Överensstämmelsegränser och Bland-Altman-diagram kommer att användas för att undersöka mätningars tillförlitlighet inom och mellan observatörer.

STUDIEINSTÄLLNING Demografisk och medicinsk historia kommer att samlas in från två källor: sjukhusjournaler och direkt från ett patientadministrerat frågeformulär på dagen för SPMIC-besöket. MRT-data kommer att inhämtas med hjälp av 3 Tesla wide-bore MRI-skannern vid SPMIC, University of Nottingham. Valet av skanner tillåter större deltagarkomfort, särskilt senare under graviditeten där förändringar i kroppshabitus skulle gynnas av en skanner med större omkrets. Det finns också en stor mängd erfarenhet av att skanna gravida kvinnor på denna skanner.

Patienter kommer att rekryteras från en enda plats vid Joint Obstetrics-Epilepsy Service vid Nottingham University Hospitals, som har utformats specifikt för att hantera kvinnor med epilepsi som både överväger eller för närvarande är gravida. Det kliniska teamet består av konsulterande obstetriker, konsultneurologer/epileptologer, obstetrikerspecialistpraktikanter, läkarespecialistpraktikanter och specialistsjuksköterskor.