Биомаркеры неврологических заболеваний в утробном исследовании (BONDING)

ПРЕДПОСЫЛКИ В мире насчитывается около 50 миллионов человек с эпилепсией, примерно 3-5 рождений на тысячу у женщин с эпилепсией; в Соединенном Королевстве (Великобритания) ежегодно рождается 2500 женщин с эпилепсией. Тератогенное воздействие противоэпилептических препаратов (АЭП) на плод является серьезной проблемой общественного здравоохранения. В 2016 году национальные данные о назначении лекарств в Великобритании показали, что около 18 000 женщин детородного возраста принимали вальпроат натрия. для которого текущие данные свидетельствуют о том, что имеет наиболее сильное тератогенное действие всех противоэпилептических препаратов. Агентство по регулированию лекарственных средств и изделий медицинского назначения (MHRA) разработало специальную профилактическую программу, направленную на снижение уровня тератогенности, связанной с вальпроатом. Продольные исследования воздействия АНД на плод показывают повышенную частоту врожденных пороков развития, аномальное моторное развитие, более низкий коэффициент интеллекта и более низкий уровень образования. Однако на сегодняшний день существует большая нехватка исследований нейроанатомической основы таких изменений когнитивной функции, будь то до или после рождения.

Раннее воздействие нейромодулирующих препаратов, вероятно, вызывает аномалии в структурном развитии мозга, нейромоторном поведении и функциональных сетях. МРТ плода представляет собой новый мультимодальный подход для исследования эффектов патологического воздействия, выявления биомаркеров, определения начала аномалий и реакции на дозу. Это может способствовать стратификации риска, выявлению кандидатов на более раннее вмешательство и улучшению исходов развития нервной системы.

Клиницистам доступны ограниченные стратегии для оценки риска для здоровья мозга плода. Текущее руководство рекомендует ультразвуковое сканирование (USS) для выявления физических дефектов. Тем не менее, USS ограничен в своей способности всесторонне понять развитие мозга. МРТ плода представляет собой достижение, имеющее клиническую ценность для неврологов, психиатров и акушеров, которые обычно назначают противоэпилептические препараты при ряде нейробиологических состояний. Достижения в области МРТ плода выявили биомаркеры заболеваний, которые могут направлять клиническое ведение, и предлагают потенциал многомерной характеристики развивающейся нервной системы путем анализа структуры мозга, нейронных сетей, экспрессии метаболитов и поведенческого анализа, что также может обеспечить основание для долгосрочных неблагоприятных исходов. Небольшая неопубликованная серия случаев из докторского исследования Главного исследователя пролила свет на несколько многообещающих особенностей МРТ плода: (i) МРТ подтверждает результаты УЗИ и может улучшить характеристику структуры головного мозга; (ii) продольная внутриутробная визуализация возможна, а иногда и необходима; (iii ) присутствуют аномалии головного мозга, которые могут быть связаны с воздействием противоэпилептических препаратов; (iv) клиническое ведение беременности и послеродовой период напрямую зависит от МРТ плода.

В этом исследовании будет проведено пилотное исследование с использованием МРТ плода на 20 беременных женщинах с целью разработки инструмента для дальнейшей характеристики развития мозга в утробе матери. Это пилотное исследование, которое будет включать 2 когорты: женщины с эпилепсией, принимающие противоэпилептические препараты (WWE) (N = 10), и здоровые беременные соответствующего возраста (HC) без известных неврологических расстройств (N = 10).

ВОПРОСЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Целью данного исследования является изучение неблагоприятных неврологических эффектов на плод, подвергшихся воздействию противоэпилептических препаратов.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Это обсервационное исследование методом случай-контроль направлено на то, чтобы охарактеризовать развитие мозга плода в контексте воздействия противоэпилептических препаратов. Участники посетят одно занятие в SPMIC Ноттингемского университета в дополнение к их клиническому дородовому наблюдению. Исход беременности будет сопоставляться с клиническими записями. На сессии SPMIC они заполнят простую анкету по сбору демографических данных в своей личной истории болезни, после чего проведут МРТ плода с магнитной индукцией 3 Тесла. Нет требований к рандомизации или ослеплению. Каждому участнику будет присвоен идентификационный номер исследования, присвоенный при рандомизации для использования в документах исследования и электронной базе данных. В документах и ​​базе данных также будут использоваться их инициалы.

Главный исследователь несет общую ответственность за исследование и должен контролировать все управление исследованием. Хранителем данных будет главный исследователь. Главный исследователь и соисследователи будут регулярно встречаться на протяжении всего исследования для обсуждения хода реализации проекта и общего прогресса.

Исследование планируется реализовать в течение 5 лет, начиная с 2019 года. Это позволит набирать и сканировать участников, а затем период, позволяющий участникам доставлять плод, и собирать информацию о послеродовом исходе. Окончание исследования будет отмечено окончательным результатом, полученным от последнего участника.

Все изображения будут проходить в Центре изображений сэра Питера Мэнсфилда (SPMIC; Университетский парк, Ноттингемский университет). Перед началом сканирования беременную женщину попросят заполнить форму безопасности SPMIC, чтобы проверить наличие противопоказаний к МРТ. Выполнение МРТ займет до одного часа, и женщины будут находиться в центре около 1-2 часов. Демографические данные и данные об исходе беременности будут собираться исследовательским персоналом в ходе исследования. Женщин спросят, хотят ли они быть проинформированы о результатах исследования, и попросят оставить контактную информацию для этой цели (электронная почта или адрес).

Данные МРТ будут получены с использованием последовательностей, включая, помимо прочего, Т2-взвешенную структурную, функциональную МРТ (fMRI), диффузионно-тензорную визуализацию (DTI) и кино (для двигательного анализа). Структурные данные будут получены в 3 ортогональных плоскостях, зарегистрированы и реконструированы для дальнейшей автоматизированной сегментации ткани. Сегментированные ткани будут использоваться для объемного анализа и разработки методов анализа формы. Данные фМРТ будут проанализированы на наличие сетевых различий в состоянии покоя между когортами и различий в реакции, зависящей от уровня кислорода в крови, во время двигательной активности. Данные DTI будут проанализированы в соответствии с недавно описанным конвейером анализа и позволят сравнить различия в формировании трактов между когортами. Двигательное поведение будет анализироваться в соответствии с принципами общего анализа движений между когортами.

МРТ является безопасным, неинвазивным и неионизирующим методом клинической визуализации. Беспокойство естественно возникает при использовании любого метода визуализации плода, как с точки зрения непосредственной тератогенности, так и долгосрочных эффектов развития. В связи с этим британские руководства не рекомендуют МРТ до 18 недель беременности, за исключением исключительных клинических проблем. Величина первичного магнитного поля не возникает в природных явлениях, однако нет никаких известных неблагоприятных биологических эффектов из-за таких взаимодействий. Однако повторяющиеся радиочастотные импульсы приводят к отложению энергии в тканях и могут привести к нагреванию. Это измеряется удельной скоростью поглощения, и во время беременности исследовано распределение тепловой энергии. Модели на животных продемонстрировали, что тепловая энергия, генерируемая метаболическими процессами в плоде, рассеивается двумя путями: передача тепловой энергии от крови плода к материнской в ​​плаценте и непосредственно из тканей плода в окружающую амниотическую жидкость. Клинические исследования долгосрочных эффектов воздействия МРТ на плод также не показали неблагоприятных последствий с точки зрения дефицита роста или изменений физиологических параметров.

По собранным переменным будет получена описательная статистика. Графические дисплеи будут генерироваться соответствующим образом. Сводные данные для непрерывных переменных будут выражены в виде медианы и межквартильных диапазонов, а для категориальных переменных будут выражены в виде n (%). Дальнейшее статистическое тестирование будет зависеть от распределения данных. Параметрический (например, t-тесты) и непараметрическая статистика (например, U-критерий Манна-Уитни) будет использоваться для сравнения различий в непрерывных и дискретных переменных соответственно между группами. Критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера будет использоваться для изучения связей между категориальными переменными. Пределы согласия и графики Бленда-Альтмана будут использоваться для проверки надежности измерений внутри и между наблюдателями.

УСТАНОВКИ ИССЛЕДОВАНИЯ Демографический и медицинский анамнез будет собираться из двух источников: больничных записей и непосредственно из вопросника, заполняемого пациентом в день визита SPMIC. Данные МРТ будут получены с использованием широкополосного МРТ-сканера мощностью 3 Тесла в SPMIC Ноттингемского университета. Выбор сканера обеспечивает больший комфорт для участников, особенно на более поздних сроках беременности, когда изменения в габитусе тела могут выиграть от сканера окружности большего размера. Также имеется значительный опыт сканирования беременных женщин на этом сканере.

Пациенты будут набираться из единого центра Объединенной службы акушерства и эпилепсии в больницах Ноттингемского университета, которая специально разработана для ведения женщин с эпилепсией, которые планируют беременность или в настоящее время беременны. Клиническая команда состоит из консультантов-акушеров, консультантов-неврологов/эпилептологов, акушеров-специалистов-стажеров, врачей-специалистов-стажеров и медсестер-специалистов.