慢性骨髄性白血病患者における無寛解率のポナチニブ 15 mg による地固め療法
フィラデルフィア陽性慢性骨髄性白血病患者の治療自由寛解率に対するポナチニブ 15 mg による 1 年間の地固め療法の効果を評価するための多施設、非盲検、単群、第 II 相探索的研究。イマチニブによる分子反応
ポナチニブは、イマチニブと比較してより深い分子反応を誘発することが示されています。 したがって、ポナチニブ治療は、治療をうまく中止できる患者の割合を増やす可能性があります。 治療中止前のより強力な治療への治療変更を含むこの戦略は、以前の臨床試験のいずれでも評価されておらず、現在の研究で調査されます。
このフレームワークの目的は、イマチニブで分子反応 4 (MR4) を達成し、ポナチニブで MR4 を維持した患者において、治療中止後最初の 48 週間以内に無治療寛解 (TFR) の成功率を決定することです。イマチニブ。 適格な患者は、以前に独自のチロシンキナーゼ阻害剤としてイマチニブで治療されており（少なくとも4年）、研究登録のためにポナチニブに切り替えた時点でMR4（少なくとも12か月）が記録されています。
調査の概要
詳細な説明
10 年前、慢性期の慢性骨髄性白血病 (CML-CP) 患者におけるチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) 治療の中止は、完全な分子反応の設定であっても、必然的に再発する可能性があると考えられていました。 このパラダイムは、主に 2 つの事実に基づいていました。骨髄移植の既知の移植片対白血病効果の欠如、および静止状態の幹細胞が TKI に耐性があるという実証です。 それまでの標準治療は、CML-CP 患者を無期限に TKI で治療することでした。 禁煙の成功の潜在的な医学的利点には、薬物間相互作用の最小化、慢性的な副作用の排除、および TKI にさらされない妊娠が含まれます。 したがって、患者だけでなく医師も、BCR-ABL阻害剤の禁煙戦略を探求することに強い関心を示しています。
CML-CP 患者を無期限に TKI で治療するというこのパラダイムは、フランスの「ストップ イマチニブ研究」(STIM) によって破られました。これは、完全な分子反応 (CMR) を達成し維持した患者の厳選されたグループにおけるイマチニブ中止の実現可能性を調査したものです。サンプル感度が高く (10-5 以上)、最低 2 年間、検出不能な BCR-ABL レベルとして。 追跡期間中央値 30 か月で、患者の 39% がイマチニブ療法の中止に成功しました。 これは、深い分子反応を達成し維持することが治療中止の成功の前提条件であるという最初の証拠を提供しました。
Mahon と Reiffers が率いるフランスのグループの影響力のある研究以来、安定した TFR を達成するためのイマチニブの中止の潜在的な役割が複数の試験で研究されてきました。 それらのほとんどは、特定の研究に患者を含めるために、検出できないBCR-ABLが存在しないことを必要としていました。 実際、中止に関する最大の研究である EURO-SKI と ISAV 研究では、MR4 以上の回答が適格であることが求められています。 再発の定義もさまざまです。 以前の研究では、それはより厳密であり、治療を再開するためのトリガーは転写産物の検出でした. しかし、他の研究では、再発の定義を主要な分子反応 (MMR) の喪失として設定しています。 より大規模な研究である EURO-SKI でも、再発を主要な分子反応の喪失と定義しています。 すべての研究をまとめると、2 年までの TFR の確率の中央値は 51% です。
この経験は、前もってニロチニブで治療された患者と同様です。 ENESTfreedom 試験には、ニロチニブで最前線で治療を受け、MR4.5 を得た 215 人の患者が含まれ、その後 1 年間、1 日あたり 600 mg のニロチニブによる地固め療法を受けました。 このフェーズの後、MR4.5が安定している患者は治療を中止しました。 その結果、48週までのTFRの確率は51.6%でした。
他の試験では、以前にイマチニブで治療された患者における第 2 世代 TKI (2GTKI) による地固め療法の可能性が調査されています。 数年前、ENESTcmr 試験では、MR4.5 を達成していない患者において、ニロチニブにランダム化された患者とイマチニブに無作為に割り付けられた患者の 2 倍が、12 か月の治療後に MR4.5 を達成し、中止試験の対象となることが示されました。
ENESTop 試験の理論的根拠は、この以前の経験にあり、その設計を説明しています。以前にイマチニブで治療され、ニロチニブで MR4.5 を二次治療で得た患者は、1 年または 2 年間ニロチニブで地固めを受けました。 MR4.5は安定しており、治療を中止する資格がありました。 この戦略では、48 週までの TFR の確率は 58% でした。 同様のアプローチが日本の研究者によって踏襲されていますが、患者は二次治療でダサチニブで治療されています. 中止後 2 年までの TFR の確率は 48% でした。
再発後のレスキュー療法の反応 再発後の患者は再び治療を受けましたが、そのほとんどは以前に中止した TKI でした。 STIM 研究では、分子反応の回復に関して、61 人の患者が分子再発を起こし、56 人の患者がイマチニブの中央値 4 か月 (範囲 0 ～ 21 か月) 後に検出不能な BCR-ABL 転写レベルを取り戻しました。 5人の患者は検出不能な転写レベルに戻りませんでした.4人は検出可能な転写物（範囲0.05％から0.3％）で治療を受けずに残り、1人の患者は完全細胞遺伝学的奏効（CCyR）の喪失のためにダサチニブに切り替えました. イマチニブを中止した後、血液学的反応の喪失または進行期への進行は認められませんでした。
同様の結果が別の研究で観察され、追跡期間の中央値は 33 か月で、患者の 55% が分子再発のプロトコル定義を満たしていました (2 つの連続したテストで RT-qPCR によって BCR-ABL が検出されました)。 イマチニブを再開した 22 人の患者のうち 21 人が検出不能な BCR-ABL 転写レベルを回復しました。 1 人の患者は、14 か月のフォローアップで MMR のままでした。
調査を総合すると、MMR を回復する確率はほぼ 100% であり、CMR を回復する確率は 89% からの範囲です。
研究デザインの理論的根拠は、ポナチニブがイマチニブと比較してより深い分子応答を誘発することを示しています。 したがって、ポナチニブ治療は、治療をうまく中止できる患者の割合を増やす可能性があります。 治療中止前のより強力な治療への治療変更を含むこの戦略は、以前の臨床試験のいずれでも評価されておらず、現在の研究で調査されます。
この枠組みの目的は、イマチニブで MR4 を達成し、イマチニブからの切り替え後にポナチニブで MR4 を維持した患者の治療中止後、最初の 48 週間以内の TFR の成功率を決定することです。 適格な患者は、以前に独自のチロシンキナーゼ阻害剤としてイマチニブで治療されており（少なくとも4年）、研究登録のためにポナチニブに切り替えた時点でMR4（少なくとも12か月）が記録されています。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Begonya Maestro, PhD
- 電話番号：(0034) 911923700
- メール：ponazero@ifth.es
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Rocio Prieto, PhD
- 電話番号：(0034) 911923700
- メール：ponazero@ifth.es
研究場所
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Barcelona、スペイン、08035
- 募集
- Hospital Vall d'Hebrón
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コンタクト：
- Guillermo Orti, Dr.
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Las Palmas De Gran Canaria、スペイン、35010
- 募集
- Hospital Universitario de Gran Canarias Dr. Negrín
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コンタクト：
- Maria Teresa Gomez, Dr.
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Madrid、スペイン、28034
- 募集
- Hospital Universitario Ramón y Cajal
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コンタクト：
- Valentin Garcia Gutierrez, MD PhD
- メール：jvalentingg@gmail.com
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Madrid、スペイン、28041
- 募集
- Hospital Universitario Doce de Octubre
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コンタクト：
- Rosa Ayala, MD PhD
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Madrid、スペイン、28006
- 募集
- Hospital Unversitario de la Princesa
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コンタクト：
- Juan Luis Steegmann, MD PhD
- メール：jlsteegmann@gmail.com
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Málaga、スペイン、29010
- 募集
- Hospital Regional De Malaga
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コンタクト：
- Antonio Jimenez, Dr.
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Salamanca、スペイン、37007
- 募集
- Hospital Universitario de Salamanca
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コンタクト：
- Fermin Sanchez-Guija, MD PhD
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Valencia、スペイン、46010
- 募集
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
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コンタクト：
- Juan Carlos Hernandez Boluda, Dr.
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Barcelona
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Badalona、Barcelona、スペイン、08916
- 募集
- Hospital Trials i Pujol
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コンタクト：
- Blanca Xicoy, Dr.
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -18歳以上の男性または女性の患者。
- 0、1、または 2 の ECOG パフォーマンス ステータス。
- -BCR-ABL陽性CML-CPと診断された患者。
- -患者は、独自のTKI療法として、最低4年間のイマチニブ治療を受けています。
- -患者は、イマチニブ治療で少なくとも12か月間にMR4を達成し、スクリーニング時のPCRラボ評価によって決定されました。
- 適切な末端器官機能。
- 患者は、治験薬の初回投与前に、次の電解質値が LLN 限界値以上であるか、サプリメントで正常範囲内に補正されている必要があります: カリウム、マグネシウム、総カルシウム (血清アルブミンに対して補正)。
- -患者は正常な骨髄機能を持っている必要があります
- 既存の十分に管理された糖尿病患者は除外されません。
- -スクリーニングECG評価で正常なQTcF間隔を持ち、男性で≤450ミリ秒または女性で≤470ミリ秒のQTcFとして定義されます。
- -登録前に妊娠検査が陰性であることが文書化されている
- -予定された訪問と研究手順を喜んで順守できること。
- -スクリーニング手順の前に得られた書面によるインフォームドコンセント。
除外基準:
- -以前のAP、BC、または自家または同種移植。
- -既知の非定型転写産物を持つ患者。
- -CML治療耐性変異。
- torsades de pointes（付録A）の既知のリスクがある薬を服用している
- -患者はイマチニブまたはポナチニブ治療を永久に中止しようとしたことがあります。
- -治験責任医師の意見では、容認できない安全上のリスクを引き起こす可能性がある重度および/または制御されていない併存疾患。
- -臨床的に重要な、制御されていない、または活動性の心血管疾患がある。
- -制御されていない高血圧がある（拡張期血圧> 90 mmHg;収縮期> 150 mmHg）。
- アルコール乱用の歴史があります。
- -研究登録前の1年以内の急性膵炎の病歴または過去の慢性膵炎の病歴。
- -研究薬の経口吸収に影響を与える可能性のある吸収不良症候群またはその他の胃腸疾患がある。
- -癌とは無関係の重大な先天性または後天性出血性疾患の既知の存在。
- 別の悪性腫瘍の病歴がある;例外は、患者が少なくとも 5 年間無病である場合です。
- -ポナチニブの初回投与前の14日以内に手術を受けました。
- -1日目から4週間以内の他の治験薬による治療。
- -強力なCYP3A4阻害剤および/または誘導剤による治療を積極的に受けている患者。
- -強力なCYP3A4阻害剤および/または誘導剤である漢方薬による治療を積極的に受けている患者。
- -現在、QT間隔を延長する可能性のある薬による治療を受けている患者。
- 進行中または活動中の感染症がある。
- -ヒト免疫不全ウイルス感染の既知の病歴がある。
- ポナチニブ活性物質またはその不活性成分に対する過敏症がある。
- 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ポナチニブ治療
患者は、48週間、1日あたり15 mgのポナチニブで治療されます。
患者が 48 週間を通じて MR4 を維持する場合、その患者はポナチニブ TFR フェーズを開始する資格があります。
患者が MR4 の喪失 (2 回連続の BCR-ABL > 0.01% IS) または MMR の喪失 (確認不要) を確認した場合、その患者は TFR フェーズに適格ではありません。
代わりに、イマチニブ治療を再開します。
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すべての患者は、48 週間、経口で 1 日 15 mg のポナチニブを服用します。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ロスMR4
時間枠：96 週間 (48 週間のポナチニブ地固め段階と 48 週間のポナチニブ無治療寛解)
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ポナチニブ治療中止後 48 週間以内に MR4 の消失または MMR の消失が確認されていない患者の割合 (確認は必要ありません)。
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96 週間 (48 週間のポナチニブ地固め段階と 48 週間のポナチニブ無治療寛解)
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Juan Luis Steegmann, MD PhD、Fundación de Investigación Biomédica - Hospital Universitario de La Princesa
- 主任研究者：Valentin Garcia Gutierrez, MD PhD、Hospital Universitario Ramón y Cajal
- 主任研究者：Rosa Ayala, MD PhD、Hospital Universitario Doce de Octubre
- 主任研究者：Luis Felipe Casado, Dr.、Hospital Universitario Virgen del Rocío
- 主任研究者：Fermin Sanchez-Guijo, MD PhD、University of Salamanca
- 主任研究者：Juan Carlos Hernandez, Dr.、Hospital Clínico Universitario de Valencia
- 主任研究者：Guillermo Orti, Dr.、Hospital Vall d'Hebrón
- 主任研究者：Blanca Xicoy, Dr.、Hospital German Trials I Pujol
- 主任研究者：Antonio Jimenez, Dr.、Hospital Regional Universitario de Málaga
- 主任研究者：Maria Teresa Gomez, Dr.、Hospital Universitario de Gran Canarias Dr. Negrín
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Graham SM, Jorgensen HG, Allan E, Pearson C, Alcorn MJ, Richmond L, Holyoake TL. Primitive, quiescent, Philadelphia-positive stem cells from patients with chronic myeloid leukemia are insensitive to STI571 in vitro. Blood. 2002 Jan 1;99(1):319-25. doi: 10.1182/blood.v99.1.319.
- Hochhaus A, Masszi T, Giles FJ, Radich JP, Ross DM, Gomez Casares MT, Hellmann A, Stentoft J, Conneally E, Garcia-Gutierrez V, Gattermann N, Wiktor-Jedrzejczak W, le Coutre PD, Martino B, Saussele S, Menssen HD, Deng W, Krunic N, Bedoucha V, Saglio G. Treatment-free remission following frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from the ENESTfreedom study. Leukemia. 2017 Jul;31(7):1525-1531. doi: 10.1038/leu.2017.63. Epub 2017 Feb 20.
- Imagawa J, Tanaka H, Okada M, Nakamae H, Hino M, Murai K, Ishida Y, Kumagai T, Sato S, Ohashi K, Sakamaki H, Wakita H, Uoshima N, Nakagawa Y, Minami Y, Ogasawara M, Takeoka T, Akasaka H, Utsumi T, Uike N, Sato T, Ando S, Usuki K, Morita S, Sakamoto J, Kimura S; DADI Trial Group. Discontinuation of dasatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained deep molecular response for longer than 1 year (DADI trial): a multicentre phase 2 trial. Lancet Haematol. 2015 Dec;2(12):e528-35. doi: 10.1016/S2352-3026(15)00196-9. Epub 2015 Nov 10.
- Mahon FX, Rea D, Guilhot J, Guilhot F, Huguet F, Nicolini F, Legros L, Charbonnier A, Guerci A, Varet B, Etienne G, Reiffers J, Rousselot P; Intergroupe Francais des Leucemies Myeloides Chroniques. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010 Nov;11(11):1029-35. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70233-3. Epub 2010 Oct 19.
- Mahon FX, Etienne G. Deep molecular response in chronic myeloid leukemia: the new goal of therapy? Clin Cancer Res. 2014 Jan 15;20(2):310-22. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1988. Epub 2013 Oct 28.
- Mori S, Vagge E, le Coutre P, Abruzzese E, Martino B, Pungolino E, Elena C, Pierri I, Assouline S, D'Emilio A, Gozzini A, Giraldo P, Stagno F, Iurlo A, Luciani M, De Riso G, Redaelli S, Kim DW, Pirola A, Mezzatesta C, Petroccione A, Lodolo D'Oria A, Crivori P, Piazza R, Gambacorti-Passerini C. Age and dPCR can predict relapse in CML patients who discontinued imatinib: the ISAV study. Am J Hematol. 2015 Oct;90(10):910-4. doi: 10.1002/ajh.24120. Epub 2015 Sep 10.
- Ross DM, Branford S, Seymour JF, Schwarer AP, Arthur C, Yeung DT, Dang P, Goyne JM, Slader C, Filshie RJ, Mills AK, Melo JV, White DL, Grigg AP, Hughes TP. Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study. Blood. 2013 Jul 25;122(4):515-22. doi: 10.1182/blood-2013-02-483750. Epub 2013 May 23.
- Rousselot P, Charbonnier A, Cony-Makhoul P, Agape P, Nicolini FE, Varet B, Gardembas M, Etienne G, Rea D, Roy L, Escoffre-Barbe M, Guerci-Bresler A, Tulliez M, Prost S, Spentchian M, Cayuela JM, Reiffers J, Chomel JC, Turhan A, Guilhot J, Guilhot F, Mahon FX. Loss of major molecular response as a trigger for restarting tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia who have stopped imatinib after durable undetectable disease. J Clin Oncol. 2014 Feb 10;32(5):424-30. doi: 10.1200/JCO.2012.48.5797. Epub 2013 Dec 9.
- Lee SE, Choi SY, Bang JH, Kim SH, Jang EJ, Byeun JY, Park JE, Jeon HR, Oh YJ, Kim HJ, Kim YK, Park JS, Jeong SH, Kim SH, Zang DY, Oh S, Koo DH, Kim H, Do YR, Kwak JY, Kim JA, Kim DY, Mun YC, Mauro MJ, Kim DW. Predictive factors for successful imatinib cessation in chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib. Am J Hematol. 2013 Jun;88(6):449-54. doi: 10.1002/ajh.23427. Epub 2013 Mar 28.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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