Tratamento de consolidação com ponatinibe 15 mg na taxa de remissão livre do tratamento em pacientes com leucemia mielóide crônica

Uma década atrás, pensava-se que a interrupção do tratamento com inibidores de tirosina quinase (TKI) em pacientes com leucemia mielóide crônica em fase crônica (LMC-CP) poderia ser inelutavelmente seguida de recaída, mesmo no cenário de uma resposta molecular completa. Esse paradigma foi baseado principalmente em dois fatos: a ausência do conhecido efeito enxerto versus leucemia do transplante de medula óssea e a demonstração de que células-tronco quiescentes eram resistentes a TKI. Até então, o padrão de tratamento era tratar pacientes com LMC-CP indefinidamente com TKI. Os potenciais benefícios médicos da cessação bem-sucedida incluem a minimização das interações medicamentosas, a eliminação dos efeitos colaterais crônicos e a gravidez sem exposição aos TKIs. Portanto, os médicos, assim como os pacientes, demonstraram grande interesse em explorar as estratégias de cessação dos inibidores de BCR-ABL.

Esse paradigma de tratar pacientes com LMC-CP com TKIs indefinidamente foi quebrado pelo "Stop imatinib study" francês (STIM), que investigou a viabilidade da interrupção do imatinibe em um grupo altamente selecionado de pacientes que atingiram e mantiveram a resposta molecular completa (CMR) definida como níveis indetectáveis ​​de BCR-ABL com alta sensibilidade de amostra (10-5 ou superior) por um período mínimo de 2 anos. Com um acompanhamento médio de 30 meses, 39% dos pacientes interromperam com sucesso a terapia com imatinibe. Isso forneceu a primeira evidência de que alcançar e manter respostas moleculares profundas é um pré-requisito para a interrupção bem-sucedida da terapia.

Desde o estudo seminal do French Group, liderado por Mahon e Reiffers, vários estudos estudaram o papel potencial da descontinuação do imatinibe para alcançar uma TFR estável. A maioria deles exigia a ausência de BCR-ABL indetectável para incluir o paciente no estudo em questão. Na verdade, o maior estudo de descontinuação, o EURO-SKI, e o estudo ISAV requerem uma resposta MR4 ou melhor para serem elegíveis. A definição de recaída também varia. Em estudos anteriores, era mais rigoroso e o gatilho para reiniciar o tratamento era a detecção do transcrito. No entanto, outros estudos definiram a recaída como a perda da resposta molecular principal (MMR). O maior estudo em andamento, o EURO-SKI, também definiu a recaída como a perda da resposta molecular principal. Tomando todos os estudos juntos, a probabilidade média de TFR em 2 anos é de 51%.

A experiência é semelhante com pacientes tratados com nilotinibe antecipadamente. O ENESTfreedom trial incluiu 215 pacientes tratados na linha de frente com nilotinib tendo obtido um MR4.5, e recebendo posteriormente uma fase de consolidação com nilotinib 600 mg por dia durante um ano. Após essa fase, os pacientes com MR4.5 estável interromperam a terapia. Os resultados mostraram que a probabilidade de TFR em 48 semanas foi de 51,6%.

Outros estudos exploraram a possibilidade de uma terapia de consolidação com TKIs de segunda geração (2GTKI) em pacientes previamente tratados com imatinibe. Alguns anos atrás, o estudo ENESTcmr mostrou que em pacientes que não atingiram MR4,5, o dobro de pacientes randomizados para nilotinibe versus imatinibe atingiram MR4,5 após 12 meses de tratamento, permitindo que fossem elegíveis para estudos de descontinuação.

O racional do ensaio ENESTop reside nesta experiência anterior e explica o seu desenho: os doentes tratados anteriormente com imatinib, e tendo obtido um MR4.5 com nilotinib em segunda linha, receberam uma consolidação com nilotinib durante 1 ou 2 anos, e depois se o MR4.5 estava estável, eram elegíveis para descontinuar a terapia. Com essa estratégia, a probabilidade de TFR em 48 semanas foi de 58%. Uma abordagem semelhante foi seguida pelos investigadores japoneses, mas com pacientes tratados com dasatinibe em segunda linha. A probabilidade de TFR em 2 anos após a descontinuação foi de 48%.

Resposta da terapia de resgate após a recidiva Os pacientes após a recidiva foram novamente tratados, a maioria deles com o TKI que receberam descontinuação anterior. No estudo STIM, em termos de recuperação da resposta molecular, 61 pacientes tiveram uma recorrência molecular, 56 recuperaram o nível de transcrição BCR-ABL indetectável após uma mediana de 4 meses com imatinibe (intervalo de 0-21 meses). Cinco pacientes não retornaram ao nível de transcrição indetectável: quatro permaneceram sem tratamento com transcrição detectável (intervalo de 0,05% a 0,3%) e um paciente mudou para dasatinibe devido à perda da Resposta Citogenética Completa (CCyR). Nenhuma perda de resposta hematológica ou progressão para fase avançada foi observada após a interrupção do imatinibe.

Resultados semelhantes foram observados em outro estudo com mediana de 33 meses de seguimento e 55% dos pacientes que atenderam à definição do protocolo de recidiva molecular (BCR-ABL detectado por RT-qPCR em dois testes consecutivos). Vinte e um dos 22 pacientes que reiniciaram o imatinibe recuperaram o nível de transcrição BCR-ABL indetectável. Um paciente permaneceu em MMR no seguimento de 14 meses.

Considerando todos os estudos, a probabilidade de recuperar a MMR é de quase 100%, e a probabilidade de recuperar a CMR varia de 89%.

A justificativa para o desenho do estudo O ponatinibe demonstrou induzir respostas moleculares mais profundas em comparação com o imatinibe. Portanto, o tratamento com ponatinibe pode aumentar a proporção de pacientes que podem descontinuar o tratamento com sucesso. Essa estratégia que inclui a mudança de tratamento para um tratamento mais potente antes da descontinuação do tratamento não foi avaliada em nenhum dos ensaios clínicos anteriores e será explorada no presente estudo.

Nesta estrutura, o objetivo é determinar a taxa de TFR bem-sucedida nas primeiras 48 semanas após a interrupção do tratamento em pacientes que alcançaram MR4 com imatinibe e mantiveram MR4 com ponatinibe após a troca do imatinibe. Os pacientes elegíveis foram previamente tratados com imatinibe como inibidor único de tirosina quinase (pelo menos 4 anos) e documentaram MR4 (pelo menos 12 meses) no momento da mudança para ponatinibe para entrada no estudo.