Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Консолидация лечения понатинибом в дозе 15 мг в отношении частоты ремиссий без лечения у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом

1 августа 2019 г. обновлено: Fundación Teófilo Hernando, Spain

Многоцентровое открытое одногрупповое исследовательское исследование II фазы по оценке влияния годичного консолидирующего лечения понатинибом в дозе 15 мг на частоту ремиссий без лечения у пациентов с филадельфийско-позитивным хроническим миелоидным лейкозом, у которых ранее была достигнута глубокая ремиссия. Молекулярный ответ с иматинибом

Было показано, что понатиниб вызывает более глубокие молекулярные ответы по сравнению с иматинибом. Таким образом, лечение понатинибом может увеличить долю пациентов, которым удалось успешно прекратить лечение. Эта стратегия, которая включает переход на более мощное лечение до прекращения лечения, не оценивалась ни в одном из предыдущих клинических испытаний и будет изучаться в текущем исследовании.

В этой связи цель состоит в том, чтобы определить частоту успешной ремиссии без лечения (TFR) в течение первых 48 недель после прекращения лечения у пациентов, которые достигли молекулярного ответа 4 (MR4) на иматинибе и сохранили MR4 на понатинибе после перехода с иматиниб. Подходящие пациенты ранее получали иматиниб в качестве уникального ингибитора тирозинкиназы (не менее 4 лет) и имели документально подтвержденный MR4 (не менее 12 месяцев) на момент перехода на понатиниб для включения в исследование.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Десять лет назад считалось, что за прекращением лечения ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) пациентов с хроническим миелоидным лейкозом в хронической фазе (ХМЛ-ХП) может неизбежно последовать рецидив, даже в условиях полного молекулярного ответа. Эта парадигма была в основном основана на двух фактах: отсутствии известного эффекта «трансплантат против лейкемии» при трансплантации костного мозга и демонстрации того, что покоящиеся стволовые клетки устойчивы к ИТК. До этого стандартом лечения было лечение пациентов с ХМЛ-ХП на неопределенный срок с помощью ИТК. Потенциальные медицинские преимущества успешного прекращения курения включают минимизацию межлекарственных взаимодействий, устранение хронических побочных эффектов и беременность без воздействия ИТК. Следовательно, врачи, а также пациенты проявили большой интерес к изучению стратегий прекращения приема ингибиторов BCR-ABL.

Эта парадигма лечения пациентов с ХМЛ-ХП с помощью ИТК на неопределенный срок была нарушена французским «Исследованием прекращения приема иматиниба» (STIM), в котором изучалась возможность прекращения приема иматиниба в тщательно отобранной группе пациентов, которые достигли и сохранили полный молекулярный ответ (CMR). как неопределяемые уровни BCR-ABL с высокой чувствительностью образца (10-5 или выше) в течение как минимум 2 лет. При медиане наблюдения 30 месяцев 39% пациентов успешно прекратили терапию иматинибом. Это предоставило первое доказательство того, что достижение и поддержание глубоких молекулярных ответов является предпосылкой для успешного прекращения терапии.

После основополагающего исследования French Group, возглавляемого Mahon и Reiffers, во многих исследованиях изучалась потенциальная роль прекращения приема иматиниба для достижения стабильного TFR. Большинству из них требовалось отсутствие неопределяемого BCR-ABL для включения пациента в данное исследование. Фактически, крупнейшее исследование прекращения лечения, EURO-SKI и исследование ISAV, требует ответа MR4 или лучше, чтобы быть приемлемым. Определение рецидива также варьировалось. В более ранних исследованиях он был более строгим, и поводом для возобновления лечения было обнаружение транскрипта. Однако в других исследованиях рецидив определяется как потеря основного молекулярного ответа (MMR). Более крупное исследование EURO-SKI также определило рецидив как потерю основного молекулярного ответа. Принимая во внимание все исследования, медиана вероятности TFR через 2 года составляет 51%.

Опыт аналогичен пациентам, получавшим нилотиниб заранее. В исследование ENESTfreedom было включено 215 пациентов, получавших нилотиниб на первом этапе, получивших MR4,5, а затем получавших фазу консолидации с нилотинибом в дозе 600 мг в день в течение одного года. После этой фазы пациенты со стабильным MR4.5 прекратили терапию. Результаты показали, что вероятность СКР к 48 неделе беременности составила 51,6%.

В других исследованиях изучалась возможность консолидирующей терапии с применением ИТК второго поколения (2GTKI) у пациентов, ранее получавших иматиниб. Несколько лет назад исследование ENESTcmr показало, что у пациентов, не достигших MR4,5, в два раза больше пациентов, рандомизированных для приема нилотиниба, чем иматиниба, достигли MR4,5 через 12 месяцев лечения, что позволяет им иметь право на участие в исследованиях по прекращению лечения.

Обоснование исследования ENESTop заключается в этом предыдущем опыте и объясняет его дизайн: пациенты, получавшие ранее иматиниб, и получившие MR4,5 с нилотинибом во второй линии, получали консолидацию с нилотинибом в течение 1 или 2 лет, а затем, если MR4.5 был стабильным, можно было прекратить терапию. При этой стратегии вероятность СКР к 48 нед составила 58%. Аналогичного подхода придерживались японские исследователи, но с пациентами, получавшими дазатиниб во второй линии. Вероятность СКР через 2 года после отмены составила 48%.

Реакция на спасательную терапию после рецидива Пациенты после рецидива получали повторное лечение, большинство из них с ИТК, которые они ранее прекратили. В исследовании STIM, с точки зрения восстановления молекулярного ответа, у 61 пациента был молекулярный рецидив, у 56 восстановился неопределяемый уровень транскриптов BCR-ABL через 4 месяца в среднем на иматинибе (диапазон 0–21 месяц). Пять пациентов не вернулись к неопределяемому уровню транскрипта: четыре остались без лечения с обнаруживаемым транскриптом (диапазон от 0,05% до 0,3%), а один пациент был переведен на дазатиниб из-за потери полного цитогенетического ответа (CCyR). После прекращения приема иматиниба не было отмечено потери гематологического ответа или перехода в продвинутую фазу.

Сходные результаты наблюдались в другом исследовании с медианой 33 месяца наблюдения и 55% пациентов, которые соответствовали определению молекулярного рецидива в протоколе (BCR-ABL, обнаруженный с помощью RT-qPCR в двух последовательных тестах). У 21 из 22 пациентов, которые возобновили прием иматиниба, восстановился неопределяемый уровень транскриптов BCR-ABL. Один пациент оставался в MMR через 14 месяцев наблюдения.

С учетом исследований в целом вероятность восстановления MMR составляет почти 100%, а вероятность восстановления CMR колеблется в пределах 89%.

Обоснование дизайна исследования Понатиниб индуцирует более глубокие молекулярные ответы по сравнению с иматинибом. Таким образом, лечение понатинибом может увеличить долю пациентов, которым удалось успешно прекратить лечение. Эта стратегия, которая включает переход на более мощное лечение до прекращения лечения, не оценивалась ни в одном из предыдущих клинических испытаний и будет изучаться в текущем исследовании.

В этой связи цель состоит в том, чтобы определить частоту успешного TFR в течение первых 48 недель после прекращения лечения у пациентов, которые достигли MR4 на иматинибе и сохранили MR4 на понатинибе после перехода с иматиниба. Подходящие пациенты ранее получали иматиниб в качестве уникального ингибитора тирозинкиназы (не менее 4 лет) и имели документально подтвержденный MR4 (не менее 12 месяцев) на момент перехода на понатиниб для включения в исследование.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Ожидаемый)

40

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Begonya Maestro, PhD
  • Номер телефона: (0034) 911923700
  • Электронная почта: ponazero@ifth.es

Учебное резервное копирование контактов

  • Имя: Rocio Prieto, PhD
  • Номер телефона: (0034) 911923700
  • Электронная почта: ponazero@ifth.es

Места учебы

  • Испания
      • Barcelona, Испания, 08035
        • Рекрутинг
        • Hospital Vall d'hebrón
        • Контакт:
          • Guillermo Orti, Dr.
      • Las Palmas De Gran Canaria, Испания, 35010
        • Рекрутинг
        • Hospital Universitario de Gran Canarias Dr. Negrín
        • Контакт:
          • Maria Teresa Gomez, Dr.
      • Madrid, Испания, 28034
        • Рекрутинг
        • Hospital Universitario Ramon y Cajal
        • Контакт:
      • Madrid, Испания, 28041
        • Рекрутинг
        • Hospital Universitario Doce de Octubre
        • Контакт:
          • Rosa Ayala, MD PhD
      • Madrid, Испания, 28006
        • Рекрутинг
        • Hospital Unversitario de la Princesa
        • Контакт:
      • Málaga, Испания, 29010
        • Рекрутинг
        • Hospital Regional De Malaga
        • Контакт:
          • Antonio Jimenez, Dr.
      • Salamanca, Испания, 37007
        • Рекрутинг
        • Hospital Universitario De Salamanca
        • Контакт:
          • Fermin Sanchez-Guija, MD PhD
      • Valencia, Испания, 46010
        • Рекрутинг
        • Hospital Clínico Universitario de Valencia
        • Контакт:
          • Juan Carlos Hernandez Boluda, Dr.
    • Barcelona
      • Badalona, Barcelona, Испания, 08916
        • Рекрутинг
        • Hospital Trials i Pujol
        • Контакт:
          • Blanca Xicoy, Dr.

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

14 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.
  2. Состояние производительности ECOG 0, 1 или 2.
  3. Пациент с диагнозом BCR-ABL-положительный CML-CP.
  4. Пациент получал как минимум 4 года лечения иматинибом в качестве уникальной терапии ИТК.
  5. Пациент достиг MR4 в течение не менее 12 месяцев при лечении иматинибом, что было определено лабораторной оценкой ПЦР при скрининге.
  6. Адекватная функция конечного органа.
  7. Пациенты должны иметь следующие значения электролитов ≥ пределов LLN или скорректированные до нормальных пределов с добавками до первой дозы исследуемого препарата: калий, магний, общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин).
  8. Пациенты должны иметь нормальную функцию костного мозга
  9. Пациенты с ранее существовавшим, хорошо контролируемым диабетом не исключаются.
  10. Иметь нормальный интервал QTcF при скрининговой оценке ЭКГ, определяемый как QTcF ≤ 450 мс у мужчин или ≤ 470 мс у женщин.
  11. Иметь отрицательный тест на беременность, задокументированный до зачисления
  12. Быть готовым и способным соблюдать запланированные визиты и учебные процедуры.
  13. Письменное информированное согласие, полученное до любых процедур скрининга.

Критерий исключения:

  1. Предыдущий AP, BC или аутологичная или аллогенная трансплантация.
  2. Пациенты с известной атипичной стенограммой.
  3. Мутации, устойчивые к лечению ХМЛ.
  4. Принимаете лекарства с известным риском torsades de pointes (Приложение A)
  5. Пациент когда-либо пытался навсегда прекратить лечение иматинибом или понатинибом.
  6. Тяжелое и/или неконтролируемое сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности.
  7. Наличие клинически значимого, неконтролируемого или активного сердечно-сосудистого заболевания.
  8. Неконтролируемая артериальная гипертензия (диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст., систолическое > 150 мм рт. ст.).
  9. Иметь историю злоупотребления алкоголем.
  10. История острого панкреатита в течение 1 года до включения в исследование или хронический панкреатит в анамнезе.
  11. Наличие синдрома мальабсорбции или других желудочно-кишечных заболеваний, которые могут повлиять на пероральное всасывание исследуемого препарата.
  12. Известное наличие значительного врожденного или приобретенного нарушения свертываемости крови, не связанного с раком.
  13. Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования; исключение составляют случаи, когда пациенты не болели в течение как минимум 5 лет.
  14. Перенесли операцию в течение 14 дней до первой дозы понатиниба.
  15. Лечение другим исследуемым препаратом в течение 4 недель после 1-го дня.
  16. Пациенты, активно получающие терапию сильными ингибиторами и/или индукторами CYP3A4.
  17. Пациенты, активно получающие терапию препаратами растительного происхождения, которые являются сильными ингибиторами и/или индукторами CYP3A4.
  18. Пациенты, которые в настоящее время получают лечение любыми препаратами, которые могут удлинять интервал QT.
  19. Имеют текущую или активную инфекцию.
  20. Наличие в анамнезе инфекции вируса иммунодефицита человека.
  21. Иметь повышенную чувствительность к активному веществу понатиниба или к любому из его неактивных ингредиентов.
  22. Беременные или кормящие (кормящие) женщины.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Лечение понатинибом
Пациентов будут лечить понатинибом в дозе 15 мг/сут в течение 48 недель. Если у пациента сохраняется MR4 в течение 48 недель, он/она будет иметь право начать фазу TFR понатиниба. Если у пациента подтверждена потеря MR4 (два последовательных BCR-ABL > 0,01% IS) или потеря MMR (подтверждение не требуется), он/она не будет соответствовать требованиям для фазы TFR. Вместо этого он/она возобновит лечение иматинибом.
Лекарство: Понатиниб
Все пациенты будут принимать понатиниб в дозе 15 мг/сут перорально в течение 48 недель.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Потеря MR4
Временное ограничение: 96 недель (48 недель фазы консолидации понатиниба плюс 48 недель ремиссии без лечения понатинибом)
Доля пациентов без подтвержденной потери MR4 или потери MMR (не требует подтверждения) в течение 48 недель после прекращения терапии понатинибом.
96 недель (48 недель фазы консолидации понатиниба плюс 48 недель ремиссии без лечения понатинибом)

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Fundación Teófilo Hernando, Spain

Следователи

  • Главный следователь: Juan Luis Steegmann, MD PhD, Fundación de Investigación Biomédica - Hospital Universitario de La Princesa
  • Главный следователь: Valentin Garcia Gutierrez, MD PhD, Hospital Universitario Ramon y Cajal
  • Главный следователь: Rosa Ayala, MD PhD, Hospital Universitario Doce de Octubre
  • Главный следователь: Luis Felipe Casado, Dr., Hospital Universitario Virgen del Rocío
  • Главный следователь: Fermin Sanchez-Guijo, MD PhD, University of Salamanca
  • Главный следователь: Juan Carlos Hernandez, Dr., Hospital Clínico Universitario de Valencia
  • Главный следователь: Guillermo Orti, Dr., Hospital Vall d'hebrón
  • Главный следователь: Blanca Xicoy, Dr., Hospital German Trials I Pujol
  • Главный следователь: Antonio Jimenez, Dr., Hospital Regional Universitario de Málaga
  • Главный следователь: Maria Teresa Gomez, Dr., Hospital Universitario de Gran Canarias Dr. Negrín

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

30 апреля 2019 г.

Первичное завершение (Ожидаемый)

30 апреля 2022 г.

Завершение исследования (Ожидаемый)

30 апреля 2023 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

31 июля 2019 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

1 августа 2019 г.

Первый опубликованный (Действительный)

2 августа 2019 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

2 августа 2019 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

1 августа 2019 г.

Последняя проверка

1 августа 2019 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • PonaZero_study
  • 2017-004565-27 (Номер EudraCT)

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться