Konsolidierungsbehandlung mit Ponatinib 15 mg auf behandlungsfreie Remissionsrate bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie

Vor einem Jahrzehnt wurde angenommen, dass das Absetzen der Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (CML-CP) unausweichlich zu einem Rückfall führen könnte, selbst bei vollständigem molekularem Ansprechen. Dieses Paradigma basierte hauptsächlich auf zwei Tatsachen: dem Fehlen des bekannten Transplantat-gegen-Leukämie-Effekts einer Knochenmarktransplantation und dem Nachweis, dass ruhende Stammzellen gegenüber TKI resistent waren. Bis dahin bestand der Behandlungsstandard darin, CML-CP-Patienten auf unbestimmte Zeit mit TKI zu behandeln. Zu den potenziellen medizinischen Vorteilen eines erfolgreichen Absetzens gehören die Minimierung von Arzneimittelwechselwirkungen, die Beseitigung chronischer Nebenwirkungen und eine Schwangerschaft ohne Exposition gegenüber TKIs. Daher haben sowohl Ärzte als auch Patienten ein starkes Interesse gezeigt, Entwöhnungsstrategien für BCR-ABL-Hemmer zu erforschen.

Dieses Paradigma der Behandlung von CML-CP-Patienten mit TKIs auf unbestimmte Zeit wurde durch die französische „Stop Imatinib Study“ (STIM) gebrochen, die die Durchführbarkeit des Absetzens von Imatinib in einer hochselektierten Gruppe von Patienten untersuchte, die eine definierte vollständige molekulare Remission (CMR) erreichten und aufrechterhielten als nicht nachweisbare BCR-ABL-Spiegel mit hoher Probenempfindlichkeit (10-5 oder höher) für mindestens 2 Jahre. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 30 Monaten haben 39 % der Patienten die Imatinib-Therapie erfolgreich beendet. Dies lieferte den ersten Beweis dafür, dass das Erreichen und Aufrechterhalten eines tiefen molekularen Ansprechens eine Voraussetzung für eine erfolgreiche Beendigung der Therapie ist.

Seit der wegweisenden Studie der französischen Gruppe unter der Leitung von Mahon und Reiffers haben mehrere Studien die potenzielle Rolle des Absetzens von Imatinib zum Erreichen einer stabilen TFR untersucht. Die meisten von ihnen erforderten das Fehlen eines nicht nachweisbaren BCR-ABL, um den Patienten in die jeweilige Studie aufzunehmen. Tatsächlich erfordern die größte Abbruchstudie, die EURO-SKI, und die ISAV-Studie ein Ansprechen von MR4 oder besser, um geeignet zu sein. Die Definition des Rückfalls hat sich ebenfalls verändert. In früheren Studien war es strenger und der Auslöser für die Wiederaufnahme der Behandlung war der Nachweis des Transkripts. Andere Studien haben jedoch die Definition eines Rückfalls als den Verlust der großen molekularen Reaktion (MMR) festgelegt. Die laufende größere Studie, die EURO-SKI, hat den Rückfall ebenfalls als den Verlust der großen molekularen Reaktion definiert. Nimmt man alle Studien zusammen, beträgt die mediane Wahrscheinlichkeit einer TFR nach 2 Jahren 51 %.

Die Erfahrung ist ähnlich bei Patienten, die vorab mit Nilotinib behandelt wurden. Die ENESTfreedom-Studie umfasste 215 Patienten, die an vorderster Front mit Nilotinib behandelt wurden, einen MR4,5 erreicht hatten und anschließend eine Konsolidierungsphase mit 600 mg Nilotinib pro Tag während eines Jahres erhielten. Nach dieser Phase brachen die Patienten mit stabilem MR4.5 die Therapie ab. Die Ergebnisse zeigten, dass die Wahrscheinlichkeit einer TFR nach 48 Wochen 51,6 % betrug.

Andere Studien haben die Möglichkeit einer Konsolidierungstherapie mit TKIs der zweiten Generation (2GTKI) bei Patienten untersucht, die zuvor mit Imatinib behandelt wurden. Vor einigen Jahren hat die ENESTcmr-Studie gezeigt, dass bei Patienten, die MR4,5 nicht erreicht hatten, doppelt so viele Patienten, die auf Nilotinib vs. Imatinib randomisiert wurden, nach 12 Monaten Behandlung MR4,5 erreichten, wodurch sie für Abbruchstudien in Frage kamen.

Der Grundgedanke der ENESTop-Studie liegt in dieser früheren Erfahrung und erklärt ihr Design: Patienten, die zuvor mit Imatinib behandelt wurden und einen MR4.5 mit Nilotinib in zweiter Linie erhalten hatten, erhielten eine Konsolidierung mit Nilotinib für 1 oder 2 Jahre, und dann, wenn die MR4.5 stabil war, konnten die Therapie abbrechen. Mit dieser Strategie betrug die Wahrscheinlichkeit einer TFR nach 48 Wochen 58 %. Ein ähnlicher Ansatz wurde von den japanischen Forschern verfolgt, jedoch mit Patienten, die in zweiter Linie mit Dasatinib behandelt wurden. Die Wahrscheinlichkeit einer TFR 2 Jahre nach Absetzen betrug 48 %.

Ansprechen der Rescue-Therapie nach Rezidiv Patienten nach Rezidiv wurden erneut behandelt, die meisten von ihnen mit dem TKI, den sie zuvor abgesetzt hatten. In der STIM-Studie hatten 61 Patienten im Hinblick auf die Wiedererlangung des molekularen Ansprechens ein molekulares Rezidiv, 56 Patienten erreichten einen nicht nachweisbaren BCR-ABL-Transkriptspiegel nach einem Median von 4 Monaten unter Imatinib (Bereich 0–21 Monate). Fünf Patienten kehrten nicht zu einem nicht nachweisbaren Transkriptspiegel zurück: Vier blieben behandlungsfrei mit nachweisbarem Transkript (Bereich 0,05 % bis 0,3 %) und ein Patient wurde aufgrund des Verlusts des vollständigen zytogenetischen Ansprechens (CCyR) auf Dasatinib umgestellt. Nach dem Absetzen von Imatinib wurde kein Verlust des hämatologischen Ansprechens oder Fortschreiten in die fortgeschrittene Phase festgestellt.

Ähnliche Ergebnisse wurden in einer anderen Studie mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 33 Monaten und 55 % der Patienten beobachtet, die die Protokolldefinition eines molekularen Rückfalls erfüllten (BCR-ABL durch RT-qPCR in zwei aufeinanderfolgenden Tests nachgewiesen). Einundzwanzig von 22 Patienten, die wieder mit Imatinib behandelt wurden, erreichten wieder einen nicht nachweisbaren BCR-ABL-Transkriptspiegel. Ein Patient blieb bei der Nachuntersuchung nach 14 Monaten in MMR.

Nimmt man die Studien zusammen, beträgt die Wahrscheinlichkeit, die MMR wiederzuerlangen, fast 100 %, und die Wahrscheinlichkeit, die CMR wiederzuerlangen, reicht von 89 %.

Begründung für das Studiendesign Ponatinib hat gezeigt, dass es im Vergleich zu Imatinib tiefere molekulare Reaktionen hervorruft. Daher könnte die Behandlung mit Ponatinib den Anteil der Patienten erhöhen, die die Behandlung erfolgreich abbrechen könnten. Diese Strategie, die einen Behandlungswechsel zu einer stärkeren Behandlung vor dem Absetzen der Behandlung beinhaltet, wurde in keiner der vorherigen klinischen Studien bewertet und wird in der aktuellen Studie untersucht.

In diesem Rahmen besteht der Zweck darin, die Rate erfolgreicher TFR innerhalb der ersten 48 Wochen nach Beendigung der Behandlung bei Patienten zu bestimmen, die MR4 unter Imatinib erreichten und MR4 unter Ponatinib nach einem Wechsel von Imatinib beibehielten. Geeignete Patienten wurden zuvor mit Imatinib als einzigartigem Tyrosinkinase-Inhibitor behandelt (mindestens 4 Jahre) und hatten zum Zeitpunkt der Umstellung auf Ponatinib zum Studieneintritt eine dokumentierte MR4 (mindestens 12 Monate).