Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Konsolideringsbehandling med Ponatinib 15 mg på behandlingsfrekvens för friremission hos patienter med kronisk myeloisk leukemi

1 augusti 2019 uppdaterad av: Fundación Teófilo Hernando, Spain

Multicenter, öppen etikett, enkelarm, fas II Exploratorisk studie för att utvärdera effekten av en ettårig konsolideringsbehandling med Ponatinib 15 mg på behandlingsfrekvensen för friremission hos patienter med Philadelphia-positiv kronisk myeloisk leukemi, som tidigare hade uppnått en djup Molekylär respons med imatinib

Ponatinib har visat sig inducera djupare molekylära svar jämfört med imatinib. Därför kan behandling med ponatinib öka andelen patienter som framgångsrikt kan avbryta behandlingen. Denna strategi som inkluderar behandlingsbyte till en mer kraftfull behandling innan behandlingen avbryts har inte utvärderats i någon av de tidigare kliniska prövningarna och kommer att utforskas i den aktuella studien.

Inom denna ram är syftet att fastställa graden av framgångsrik behandlingsfri remission (TFR) inom de första 48 veckorna efter avslutad behandling hos patienter som uppnådde Molecular Response 4 (MR4) på ​​imatinib och bibehöll MR4 på ponatinib efter ett byte från imatinib. Kvalificerade patienter har tidigare behandlats med imatinib som unik tyrosinkinashämmare (minst 4 år) och har dokumenterat MR4 (minst 12 månader) vid tidpunkten för byte till ponatinib för att påbörja studien.

Studieöversikt

Status

Rekrytering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

För ett decennium sedan trodde man att ett upphörande av behandling med tyrosinkinashämmare (TKI) vid kronisk myeloisk leukemi hos patienter med kronisk fas (CML-CP) ofrånkomligen kunde följas av återfall, även i inställningen av ett fullständigt molekylärt svar. Detta paradigm baserades huvudsakligen på två fakta: frånvaron av den kända graft vs leukemi effekten av benmärgstransplantation, och demonstrationen att vilande stamceller var resistenta mot TKI. Fram till dess var vårdstandarden att behandla KML-CP-patienter på obestämd tid med TKI. De potentiella medicinska fördelarna med framgångsrikt upphörande inkluderar minimering av läkemedelsinteraktioner, eliminering av kroniska biverkningar och graviditet utan exponering för TKI. Därför har läkare, såväl som patienter, visat ett stort intresse för att utforska strategier för att avbryta BCR-ABL-hämmare.

Detta paradigm att behandla CML-CP-patienter med TKI på obestämd tid bröts av den franska "Stop imatinib-studien" (STIM), som undersökte möjligheten att avbryta imatinib i en mycket utvald grupp patienter som uppnådde och bibehöll fullständigt molekylärt svar (CMR) definierat. som odetekterbara BCR-ABL-nivåer med hög provkänslighet (10-5 eller mer) i minst 2 år. Med en medianuppföljning på 30 månader har 39 % av patienterna framgångsrikt slutat behandlingen med imatinib. Detta gav det första beviset för att uppnå och bibehålla djupa molekylära svar är en förutsättning för framgångsrikt avbrytande av behandlingen.

Sedan den framträdande studien av den franska gruppen, ledd av Mahon och Reiffers, har flera studier studerat den potentiella rollen av utsättning av imatinib för att uppnå en stabil TFR. De flesta av dem krävde frånvaron av odetekterbar BCR-ABL för att inkludera patienten i den givna studien. Faktum är att den största studien av avbrott, EURO-SKI, och ISAV-studien kräver ett svar MR4 eller bättre för att vara berättigad. Definitionen av återfall har också varierat. I tidigare studier var det mer strängt, och utlösande faktor för att återuppta behandlingen var upptäckten av transkriptet. Andra studier har dock satt definitionen av återfall som förlust av större molekylär respons (MMR). Den större studien på gång, EURO-SKI, har också definierat återfallet som förlust av större molekylär respons. Om man tar alla studier tillsammans är mediansannolikheten för TFR med 2 år 51 %.

Erfarenheten är liknande med patienter som behandlats med nilotinib i förväg. ENESTfreedom-studien inkluderade 215 patienter som behandlades i frontlinjen med nilotinib efter att ha erhållit en MR4.5, och som efteråt fick en konsolideringsfas med nilotinib 600 mg per dag under ett år. Efter denna fas avbröt de patienter med stabil MR4.5 behandlingen. Resultaten visade att sannolikheten för TFR efter 48 veckor var 51,6 %.

Andra studier har undersökt möjligheten till en konsolideringsterapi med andra generationens TKI (2GTKI) hos patienter som tidigare behandlats med imatinib. För några år sedan har ENESTcmr-studien visat att hos patienter som inte uppnått MR4.5 uppnådde dubbelt så många patienter som randomiserades till nilotinib jämfört med imatinib MR4.5 efter 12 månaders behandling, vilket gör att de kan vara berättigade till utsättningsstudier.

Det logiska med ENESTop-studien ligger i denna tidigare erfarenhet och förklarar dess design: patienter som tidigare behandlats med imatinib och som har erhållit en MR4.5 med nilotinib i andra linjen, fick en konsolidering med nilotinib under 1 eller 2 år, och sedan om MR4.5 var stabil, var berättigade att avbryta behandlingen. Med denna strategi var sannolikheten för TFR med 48 veckor 58%. Ett liknande tillvägagångssätt har följts av de japanska utredarna, men med patienter som har behandlats med dasatinib i andra linjen. Sannolikheten för TFR 2 år efter utsättning var 48 %.

Respons av Rescue Therapy efter återfall Patienter efter återfall behandlades igen, de flesta av dem med den TKI de fått tidigare avbrott. I STIM-studien, när det gäller att återfå molekylärt svar, hade 61 patienter ett molekylärt återfall, 56 återfick odetekterbar BCR-ABL-transkriptnivå efter en median på 4 månader på imatinib (intervall 0-21 månader). Fem patienter återvände inte till odetekterbar transkriptnivå: fyra förblev behandlingsfria med detekterbart transkript (intervall 0,05 % till 0,3 %) och en patient byttes till dasatinib på grund av förlust av fullständigt cytogenetiskt svar (CCyR). Ingen förlust av hematologisk respons eller progression till avancerad fas noterades efter avslutad imatinib.

Liknande resultat observerades i en annan studie med median 33 månaders uppföljning, och 55 % av patienterna som uppfyllde protokolldefinitionen för molekylärt återfall (BCR-ABL upptäckt med RT-qPCR i två på varandra följande test). Tjugoen av 22 patienter som återupptog imatinib återfick odetekterbar BCR-ABL-transkriptnivå. En patient låg kvar i MMR vid 14-månadersuppföljningen.

Om man tar studier totalt är sannolikheten att återfå MMR nästan 100 %, och sannolikheten för att återfå CMR varierar från 89 %.

Skälen för studiedesignen Ponatinib har visat sig inducera djupare molekylära svar jämfört med imatinib. Därför kan behandling med ponatinib öka andelen patienter som framgångsrikt kan avbryta behandlingen. Denna strategi som inkluderar behandlingsbyte till en mer kraftfull behandling innan behandlingen avbryts har inte utvärderats i någon av de tidigare kliniska prövningarna och kommer att utforskas i den aktuella studien.

Inom detta ramverk är syftet att fastställa graden av framgångsrik TFR inom de första 48 veckorna efter avslutad behandling hos patienter som uppnådde MR4 på imatinib och bibehöll MR4 på ponatinib efter ett byte från imatinib. Kvalificerade patienter har tidigare behandlats med imatinib som unik tyrosinkinashämmare (minst 4 år) och har dokumenterat MR4 (minst 12 månader) vid tidpunkten för byte till ponatinib för att påbörja studien.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Förväntat)

40

Fas

  • Fas 2

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studiekontakt

  • Namn: Begonya Maestro, PhD
  • Telefonnummer: (0034) 911923700
  • E-post: ponazero@ifth.es

Studera Kontakt Backup

  • Namn: Rocio Prieto, PhD
  • Telefonnummer: (0034) 911923700
  • E-post: ponazero@ifth.es

Studieorter

  • Spanien
      • Barcelona, Spanien, 08035
        • Rekrytering
        • Hospital Vall d'hebrón
        • Kontakt:
          • Guillermo Orti, Dr.
      • Las Palmas De Gran Canaria, Spanien, 35010
        • Rekrytering
        • Hospital Universitario de Gran Canarias Dr. Negrín
        • Kontakt:
          • Maria Teresa Gomez, Dr.
      • Madrid, Spanien, 28034
        • Rekrytering
        • Hospital Universitario Ramon y Cajal
        • Kontakt:
      • Madrid, Spanien, 28041
        • Rekrytering
        • Hospital Universitario Doce de Octubre
        • Kontakt:
          • Rosa Ayala, MD PhD
      • Madrid, Spanien, 28006
        • Rekrytering
        • Hospital Unversitario de la Princesa
        • Kontakt:
      • Málaga, Spanien, 29010
        • Rekrytering
        • Hospital Regional De Malaga
        • Kontakt:
          • Antonio Jimenez, Dr.
      • Salamanca, Spanien, 37007
        • Rekrytering
        • Hospital Universitario De Salamanca
        • Kontakt:
          • Fermin Sanchez-Guija, MD PhD
      • Valencia, Spanien, 46010
        • Rekrytering
        • Hospital Clínico Universitario de Valencia
        • Kontakt:
          • Juan Carlos Hernandez Boluda, Dr.
    • Barcelona
      • Badalona, Barcelona, Spanien, 08916
        • Rekrytering
        • Hospital Trials i Pujol
        • Kontakt:
          • Blanca Xicoy, Dr.

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

14 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  1. Manliga eller kvinnliga patienter ≥ 18 år.
  2. ECOG-prestandastatus på 0, 1 eller 2.
  3. Patient med diagnosen BCR-ABL positiv CML-CP.
  4. Patienten har fått minst 4 års imatinibbehandling, som unik TKI-terapi.
  5. Patienten har uppnått MR4 under minst 12 månader med imatinibbehandling och fastställts genom PCR-labbbedömning vid screening.
  6. Tillräcklig ändorganfunktion.
  7. Patienter måste ha följande elektrolytvärden ≥ LLN-gränser eller korrigerade till inom normala gränser med tillskott före den första dosen av studieläkemedlet: Kalium, Magnesium, Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin).
  8. Patienter måste ha normal märgfunktion
  9. Patienter med redan existerande, välkontrollerad diabetes är inte uteslutna.
  10. Ha normalt QTcF-intervall vid screening-EKG-utvärdering, definierat som QTcF på ≤ 450 ms hos män eller ≤ 470 ms hos kvinnor.
  11. Få ett negativt graviditetstest dokumenterat före inskrivningen
  12. Var villig och kapabel att följa schemalagda besök och studieprocedurer.
  13. Skriftligt informerat samtycke erhållits före eventuella screeningprocedurer.

Exklusions kriterier:

  1. Tidigare AP, BC eller autolog eller allogen transplantation.
  2. Patienter med känt atypiskt transkript.
  3. KML-behandlingsresistenta mutationer.
  4. Tar mediciner med känd risk för torsades de pointes (bilaga A)
  5. Patienten har någonsin försökt att permanent avbryta behandlingen med imatinib eller ponatinib.
  6. Allvarlig och/eller okontrollerad samtidig medicinsk sjukdom som enligt utredarens uppfattning kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker.
  7. Har kliniskt signifikant, okontrollerad eller aktiv kardiovaskulär sjukdom.
  8. Har okontrollerad hypertoni (diastoliskt blodtryck > 90 mmHg; systoliskt > 150 mmHg).
  9. Har en historia av alkoholmissbruk.
  10. Anamnes med akut pankreatit inom 1 år före studiestart eller tidigare medicinsk historia av kronisk pankreatit.
  11. Har malabsorptionssyndrom eller annan gastrointestinal sjukdom som kan påverka oral absorption av studieläkemedlet.
  12. Känd förekomst av en signifikant medfödd eller förvärvad blödningsstörning som inte är relaterad till cancer.
  13. Har en historia av en annan malignitet; undantaget är om patienter har varit sjukdomsfria i minst 5 år.
  14. Har opererats inom 14 dagar före första dosen av ponatinib.
  15. Behandling med andra undersökningar inom 4 veckor från dag 1.
  16. Patienter som aktivt får behandling med starka CYP3A4-hämmare och/eller inducerare.
  17. Patienter som aktivt får behandling med växtbaserade läkemedel som är starka CYP3A4-hämmare och/eller inducerare.
  18. Patienter som för närvarande får behandling med någon medicin som har potential att förlänga QT-intervallet.
  19. Har en pågående eller aktiv infektion.
  20. Har en känd historia av humant immunbristvirusinfektion.
  21. Har överkänslighet mot den aktiva substansen ponatinib eller mot någon av dess inaktiva ingredienser.
  22. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: N/A
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Ponatinib behandling
Patienterna kommer att behandlas med 15 mg/dag av ponatinib under 48 veckor. Om en patient bibehåller MR4 under de 48 veckorna kommer han/hon att vara berättigad att påbörja ponatinib TFR-fasen. Om en patient har bekräftat förlust av MR4 (två på varandra följande BCR-ABL > 0,01 % IS) eller förlust av MMR (ingen bekräftelse behövs), kommer han/hon inte att vara berättigad till TFR-fasen. Istället kommer han/hon att återuppta behandlingen med imatinib.
Läkemedel: Ponatinib
Alla patienter kommer att ta 15 mg/dag ponatinib oralt under 48 veckor.

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Förlust MR4
Tidsram: 96 veckor (48 veckor ponatinib konsolideringsfas plus 48 veckor ponatinib behandlingsfri remission)
Andel patienter utan bekräftad förlust av MR4 eller förlust av MMR (kräver ingen bekräftelse) inom 48 veckor efter avslutad ponatinibbehandling.
96 veckor (48 veckor ponatinib konsolideringsfas plus 48 veckor ponatinib behandlingsfri remission)

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Fundación Teófilo Hernando, Spain

Utredare

  • Huvudutredare: Juan Luis Steegmann, MD PhD, Fundación de Investigación Biomédica - Hospital Universitario de La Princesa
  • Huvudutredare: Valentin Garcia Gutierrez, MD PhD, Hospital Universitario Ramon y Cajal
  • Huvudutredare: Rosa Ayala, MD PhD, Hospital Universitario Doce de Octubre
  • Huvudutredare: Luis Felipe Casado, Dr., Hospital Universitario Virgen del Rocío
  • Huvudutredare: Fermin Sanchez-Guijo, MD PhD, University of Salamanca
  • Huvudutredare: Juan Carlos Hernandez, Dr., Hospital Clínico Universitario de Valencia
  • Huvudutredare: Guillermo Orti, Dr., Hospital Vall d'hebrón
  • Huvudutredare: Blanca Xicoy, Dr., Hospital German Trials I Pujol
  • Huvudutredare: Antonio Jimenez, Dr., Hospital Regional Universitario de Málaga
  • Huvudutredare: Maria Teresa Gomez, Dr., Hospital Universitario de Gran Canarias Dr. Negrín

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

30 april 2019

Primärt slutförande (Förväntat)

30 april 2022

Avslutad studie (Förväntat)

30 april 2023

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

31 juli 2019

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

1 augusti 2019

Första postat (Faktisk)

2 augusti 2019

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

2 augusti 2019

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

1 augusti 2019

Senast verifierad

1 augusti 2019

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • PonaZero_study
  • 2017-004565-27 (EudraCT-nummer)

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera