Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Konsolidaatiohoito ponatinibilla 15 mg kroonista myelooista leukemiaa sairastavien potilaiden hoidon vapaan remission suhteen

torstai 1. elokuuta 2019 päivittänyt: Fundación Teófilo Hernando, Spain

Monikeskus, avoin, yksihaarainen, vaiheen II esiselvitystutkimus, jossa arvioitiin 15 mg:lla ponatinibilla suoritetun yhden vuoden konsolidaatiohoidon vaikutusta hoidon vapaaseen remissioasteeseen potilailla, joilla on Philadelphia-positiivinen krooninen myelooinen leukemia, jotka olivat aiemmin saavuttaneet syvän taudin Molekyylivaste imatinibin kanssa

Ponatinibin on osoitettu indusoivan syvempiä molekyylivasteita kuin imatinibi. Siksi ponatinibihoito voi lisätä niiden potilaiden osuutta, jotka voisivat keskeyttää hoidon onnistuneesti. Tätä strategiaa, joka sisältää hoidon muuttamisen tehokkaampaan hoitoon ennen hoidon lopettamista, ei ole arvioitu missään aiemmissa kliinisissä tutkimuksissa, ja sitä tarkastellaan tässä tutkimuksessa.

Tässä yhteydessä tarkoituksena on määrittää onnistuneen hoitovapaan remission (TFR) prosenttiosuus hoidon lopettamista seuraavien 48 viikon aikana potilailla, jotka saavuttivat molekyylivasteen 4 (MR4) imatinibillä ja säilyttävät MR4:n ponatinibillä vaihdon jälkeen imatinibi. Soveltuvia potilaita on aiemmin hoidettu imatinibillä ainutlaatuisena tyrosiinikinaasi-inhibiittorina (vähintään 4 vuotta), ja heillä on dokumentoitu MR4 (vähintään 12 kuukautta) ponatinibiin siirtymisen yhteydessä tutkimukseen.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Rekrytointi

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

Vuosikymmen sitten ajateltiin, että tyrosiinikinaasi-inhibiittori (TKI) -hoidon lopettaminen kroonisen myelooisen leukemian kroonisessa vaiheessa (CML-CP) sairastavilla potilailla voisi väistämättä seurata uusiutumista, jopa täydellisen molekyylivasteen ollessa kyseessä. Tämä paradigma perustui pääasiassa kahteen tosiasiaan: luuytimensiirron tunnetun siirteen vs. leukemiavaikutuksen puuttumiseen ja osoitukseen, että lepotilassa olevat kantasolut olivat resistenttejä TKI:lle. Siihen asti hoidon standardi oli hoitaa KML-CP-potilaita määräämättömästi TKI:llä. Onnistuneen lopettamisen mahdollisia lääketieteellisiä etuja ovat lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten minimointi, kroonisten sivuvaikutusten eliminointi ja raskaus ilman TKI-altistusta. Tästä syystä lääkärit ja potilaat ovat osoittaneet suurta kiinnostusta tutkia BCR-ABL-estäjien lopettamisstrategioita.

Tämä paradigma hoitaa KML-CP-potilaita, joilla on TKI-sairaus rajoituksetta, mursi ranskalaisen "Stop imatinib study" (STIM), joka tutki imatinibin lopettamisen toteutettavuutta erittäin valitussa potilasryhmässä, joka saavutti ja säilytti täydellisen molekyylivasteen (CMR) määritellyn. havaitsemattomina BCR-ABL-tasoina korkealla näyteherkkyydellä (10-5 tai suurempi) vähintään 2 vuoden ajan. Keskimääräisen 30 kuukauden seurantajakson jälkeen 39 % potilaista on lopettanut imatinibihoidon onnistuneesti. Tämä tarjosi ensimmäisen todisteen siitä, että syvien molekyylivasteiden saavuttaminen ja ylläpitäminen on edellytys onnistuneelle hoidon lopettamiselle.

Mahonin ja Reiffersin johtaman French Groupin perustavanlaatuisen tutkimuksen jälkeen useissa kokeissa on tutkittu imatinibin käytön lopettamisen mahdollista merkitystä vakaan TFR:n saavuttamiseksi. Useimmat heistä vaativat havaitsemattoman BCR-ABL:n puuttumista potilaan sisällyttämiseksi annettuun tutkimukseen. Itse asiassa suurin keskeyttämistutkimus, EURO-SKI ja ISAV-tutkimus, vaativat vasteen MR4 tai paremman ollakseen kelvollisia. Relapsin määritelmä on myös vaihdellut. Aiemmissa tutkimuksissa se oli tiukempi, ja hoidon käynnistämisen laukaisee transkriptin havaitseminen. Muut tutkimukset ovat kuitenkin määrittäneet uusiutumisen määritelmän suuren molekyylivasteen (MMR) menetykseksi. Meneillään oleva laajempi tutkimus, EURO-SKI, on myös määritellyt uusiutumisen suuren molekyylivasteen katoamiseksi. Kun kaikki tutkimukset yhdessä otetaan, TFR:n mediaanitodennäköisyys kahdella vuodella on 51 %.

Kokemus on samanlainen potilailla, joita hoidetaan nilotinibillä etukäteen. ENESTfreedom-tutkimukseen kuului 215 potilasta, joita hoidettiin etulinjassa nilotinibillä ja jotka saivat MR4.5:n ja saivat sen jälkeen konsolidointivaiheen nilotinibillä 600 mg päivässä vuoden ajan. Tämän vaiheen jälkeen potilaat, joilla oli vakaa MR4.5, keskeyttivät hoidon. Tulokset osoittivat, että TFR:n todennäköisyys 48 viikon kuluttua oli 51,6 %.

Muissa tutkimuksissa on tutkittu mahdollisuutta konsolidointihoitoon toisen sukupolven TKI:illä (2GTKI) potilailla, joita on aiemmin hoidettu imatinibillä. Muutama vuosi sitten ENESTcmr-tutkimus osoitti, että potilailla, jotka eivät olleet saavuttaneet MR4.5:tä, kaksi kertaa enemmän nilotinibiin satunnaistettuja potilaita kuin imatinibi, saavutti MR4.5:n 12 kuukauden hoidon jälkeen, mikä mahdollistaa hoidon keskeytyskokeiden.

ENESTop-tutkimuksen rationaalisuus piilee tässä aikaisemmassa kokemuksessa ja selittää sen suunnittelun: potilaat, joita on hoidettu aiemmin imatinibillä ja jotka ovat saaneet MR4.5:n nilotinibillä toisessa rivissä, saivat konsolidoinnin nilotinibillä 1 tai 2 vuoden aikana, ja sitten jos MR4.5 oli vakaa, ja he olivat kelvollisia lopettamaan hoidon. Tällä strategialla TFR:n todennäköisyys 48 viikon kohdalla oli 58 %. Japanilaiset tutkijat ovat noudattaneet samanlaista lähestymistapaa, mutta potilaita, joita on hoidettu dasatinibillä toisessa rivissä. TFR:n todennäköisyys 2 vuoden kuluttua lopettamisesta oli 48 %.

Rescue Therapy -vaste uusiutumisen jälkeen Relapsin jälkeen potilaat hoidettiin uudelleen, suurin osa heistä sai TKI:n, jonka he saivat aiemmin keskeytyksen. STIM-tutkimuksessa molekyylivasteen palautumisen osalta 61 potilaalla todettiin molekyylin uusiutuminen, ja 56 potilaalla BCR-ABL-transkriptiotaso ei ollut havaittavissa keskimäärin 4 kuukauden imatinibihoidon jälkeen (vaihteluväli 0-21 kuukautta). Viisi potilasta ei palannut havaitsemattomalle transkription tasolle: neljä jäi hoitoon ilman havaittavissa olevaa transkriptiota (vaihteluväli 0,05–0,3 %) ja yksi potilas vaihdettiin dasatinibiin täydellisen sytogeneettisen vasteen (CCyR) menettämisen vuoksi. Hematologisen vasteen menetystä tai etenemistä pitkälle edenneeseen vaiheeseen ei havaittu imatinibin lopettamisen jälkeen.

Samanlaisia ​​tuloksia havaittiin toisessa tutkimuksessa, jossa seurannan mediaani oli 33 kuukautta, ja 55 % potilaista, jotka täyttivät molekyylirelapsin protokollan määritelmän (BCR-ABL havaittiin RT-qPCR:llä kahdessa peräkkäisessä testissä). Kaksikymmentäyksi 22 potilaasta, jotka aloittivat imatinibin uudelleen, sai takaisin havaitsemattoman BCR-ABL-transkriptitason. Yksi potilas pysyi MMR:ssä 14 kuukauden seurannassa.

Kun tutkimukset yhteensä otetaan, MMR:n palautumisen todennäköisyys on lähes 100 % ja CMR:n palautumisen todennäköisyys vaihtelee 89 %:sta.

Tutkimussuunnitelman perustelut Ponatinibi on osoittanut indusoivan syvempiä molekyylivasteita imatinibiin verrattuna. Siksi ponatinibihoito voi lisätä niiden potilaiden osuutta, jotka voisivat keskeyttää hoidon onnistuneesti. Tätä strategiaa, joka sisältää hoidon muuttamisen tehokkaampaan hoitoon ennen hoidon lopettamista, ei ole arvioitu missään aiemmissa kliinisissä tutkimuksissa, ja sitä tarkastellaan tässä tutkimuksessa.

Tässä yhteydessä tarkoituksena on määrittää onnistuneen TFR:n määrä ensimmäisten 48 viikon aikana hoidon lopettamisen jälkeen potilailla, jotka saavuttivat MR4:n imatinibillä ja säilyttivät MR4:n ponatinibillä vaihtamisen jälkeen imatinibistä. Soveltuvia potilaita on aiemmin hoidettu imatinibillä ainutlaatuisena tyrosiinikinaasi-inhibiittorina (vähintään 4 vuotta), ja heillä on dokumentoitu MR4 (vähintään 12 kuukautta) ponatinibiin siirtymisen yhteydessä tutkimukseen.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Odotettu)

40

Vaihe

  • Vaihe 2

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskeluyhteys

  • Nimi: Begonya Maestro, PhD
  • Puhelinnumero: (0034) 911923700
  • Sähköposti: ponazero@ifth.es

Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi

  • Nimi: Rocio Prieto, PhD
  • Puhelinnumero: (0034) 911923700
  • Sähköposti: ponazero@ifth.es

Opiskelupaikat

  • Espanja
      • Barcelona, Espanja, 08035
        • Rekrytointi
        • Hospital Vall d'Hebron
        • Ottaa yhteyttä:
          • Guillermo Orti, Dr.
      • Las Palmas De Gran Canaria, Espanja, 35010
        • Rekrytointi
        • Hospital Universitario de Gran Canarias Dr. Negrín
        • Ottaa yhteyttä:
          • Maria Teresa Gomez, Dr.
      • Madrid, Espanja, 28034
        • Rekrytointi
        • Hospital Universitario Ramon Y Cajal
        • Ottaa yhteyttä:
      • Madrid, Espanja, 28041
        • Rekrytointi
        • Hospital Universitario Doce de Octubre
        • Ottaa yhteyttä:
          • Rosa Ayala, MD PhD
      • Madrid, Espanja, 28006
        • Rekrytointi
        • Hospital Unversitario de la Princesa
        • Ottaa yhteyttä:
      • Málaga, Espanja, 29010
        • Rekrytointi
        • Hospital Regional de Malaga
        • Ottaa yhteyttä:
          • Antonio Jimenez, Dr.
      • Salamanca, Espanja, 37007
        • Rekrytointi
        • Hospital Universitario de Salamanca
        • Ottaa yhteyttä:
          • Fermin Sanchez-Guija, MD PhD
      • Valencia, Espanja, 46010
        • Rekrytointi
        • Hospital Clinico Universitario de Valencia
        • Ottaa yhteyttä:
          • Juan Carlos Hernandez Boluda, Dr.
    • Barcelona
      • Badalona, Barcelona, Espanja, 08916
        • Rekrytointi
        • Hospital Trials i Pujol
        • Ottaa yhteyttä:
          • Blanca Xicoy, Dr.

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

14 vuotta ja vanhemmat (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Kaikki

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

  1. Mies- tai naispotilaat ≥ 18-vuotiaat.
  2. ECOG-suorituskykytila ​​on 0, 1 tai 2.
  3. Potilas, jolla on diagnosoitu BCR-ABL-positiivinen CML-CP.
  4. Potilas on saanut vähintään 4 vuotta imatinibihoitoa ainutlaatuisena TKI-hoitona.
  5. Potilas on saavuttanut MR4:n vähintään 12 kuukauden aikana imatinibihoidolla, ja se määritettiin PCR-laboratoriolla seulonnassa.
  6. Riittävä pääteelimen toiminta.
  7. Potilailla on oltava seuraavat elektrolyyttiarvot ≥ LLN-rajat tai ne on korjattava normaaleihin rajoihin lisäravinteilla ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta: kalium, magnesium, kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiiniin).
  8. Potilailla tulee olla normaali luuytimen toiminta
  9. Potilaita, joilla on ennestään, hyvin hallinnassa oleva diabetes, ei suljeta pois.
  10. Normaali QTcF-aika seulonta-EKG-arvioinnissa, joka määritellään QTcF:ksi ≤ 450 ms miehillä tai ≤ 470 ms naisilla.
  11. Dokumentoitava negatiivinen raskaustesti ennen ilmoittautumista
  12. Haluaa ja pystyä noudattamaan suunniteltuja vierailuja ja opiskelumenettelyjä.
  13. Kirjallinen tietoinen suostumus, joka on saatu ennen kaikkia seulontatoimenpiteitä.

Poissulkemiskriteerit:

  1. Aikaisempi AP, BC tai autologinen tai allogeeninen siirto.
  2. Potilaat, joilla on tunnettu epätyypillinen transkriptio.
  3. KML-hoidolle resistentti mutaatio(t).
  4. käytät lääkkeitä, joilla on tiedossa torsades de pointes -riski (liite A)
  5. Potilas on koskaan yrittänyt lopettaa imatinibi- tai ponatinibihoidon pysyvästi.
  6. Vaikea ja/tai hallitsematon samanaikainen sairaus, joka voi tutkijan mielestä aiheuttaa kohtuuttomia turvallisuusriskejä.
  7. Sinulla on kliinisesti merkittävä, hallitsematon tai aktiivinen sydän- ja verisuonisairaus.
  8. Sinulla on hallitsematon verenpaine (diastolinen verenpaine > 90 mmHg; systolinen > 150 mmHg).
  9. Sinulla on ollut alkoholin väärinkäyttöä.
  10. Aiempi akuutti haimatulehdus 1 vuoden aikana ennen tutkimukseen tuloa tai aiempi krooninen haimatulehdus.
  11. Sinulla on imeytymishäiriö tai muu maha-suolikanavan sairaus, joka voi vaikuttaa tutkimuslääkkeen oraaliseen imeytymiseen.
  12. Tunnettu merkittävä synnynnäinen tai hankittu verenvuotohäiriö, joka ei liity syöpään.
  13. sinulla on ollut jokin muu pahanlaatuinen kasvain; poikkeus on, jos potilas on ollut taudista vapaa vähintään 5 vuotta.
  14. Sinulle on tehty leikkaus 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä ponatinibi-annosta.
  15. Hoito muilla tutkimuksilla 4 viikon sisällä päivästä 1.
  16. Potilaat, jotka saavat aktiivisesti hoitoa vahvoilla CYP3A4-estäjillä ja/tai induktoreilla.
  17. Potilaat, jotka saavat aktiivisesti hoitoa rohdosvalmisteilla, jotka ovat vahvoja CYP3A4:n estäjiä ja/tai indusoijia.
  18. Potilaat, jotka saavat parhaillaan hoitoa lääkkeillä, jotka voivat pidentää QT-aikaa.
  19. Sinulla on jatkuva tai aktiivinen infektio.
  20. Sinulla on tiedossa ihmisen immuunikatovirusinfektio.
  21. Jos sinulla on yliherkkyys ponatinibin vaikuttavalle aineelle tai jollekin sen inaktiiviselle aineelle.
  22. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset.

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Ei käytössä
  • Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: Ponatinibihoito
Potilaita hoidetaan ponatinibiannoksella 15 mg/vrk 48 viikon ajan. Jos potilas ylläpitää MR4-tasoa 48 viikon ajan, hän voi aloittaa ponatinibin TFR-vaiheen. Jos potilaalla on vahvistettu MR4:n menetys (kaksi peräkkäistä BCR-ABL:tä > 0,01 % IS) tai MMR:n menetys (ei vaadi vahvistusta), hän ei ole kelvollinen TFR-vaiheeseen. Sen sijaan hän aloittaa imatinibihoidon uudelleen.
Lääke: Ponatinib
Kaikki potilaat saavat ponatinibia suun kautta 15 mg/vrk 48 viikon ajan.

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Tappio MR4
Aikaikkuna: 96 viikkoa (48 viikon ponatinibin konsolidaatiovaihe plus 48 viikon ponatinibihoitoton remissio)
Niiden potilaiden osuus, joilla ei ole vahvistettua MR4- tai MMR-häviötä (ei vaadi vahvistusta) 48 viikon kuluessa ponatinibihoidon lopettamisesta.
96 viikkoa (48 viikon ponatinibin konsolidaatiovaihe plus 48 viikon ponatinibihoitoton remissio)

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

Fundación Teófilo Hernando, Spain

Tutkijat

  • Päätutkija: Juan Luis Steegmann, MD PhD, Fundación de Investigación Biomédica - Hospital Universitario de La Princesa
  • Päätutkija: Valentin Garcia Gutierrez, MD PhD, Hospital Universitario Ramon Y Cajal
  • Päätutkija: Rosa Ayala, MD PhD, Hospital Universitario Doce de Octubre
  • Päätutkija: Luis Felipe Casado, Dr., Hospital Universitario Virgen del Rocio
  • Päätutkija: Fermin Sanchez-Guijo, MD PhD, University of Salamanca
  • Päätutkija: Juan Carlos Hernandez, Dr., Hospital Clinico Universitario de Valencia
  • Päätutkija: Guillermo Orti, Dr., Hospital Vall d'Hebron
  • Päätutkija: Blanca Xicoy, Dr., Hospital German Trials I Pujol
  • Päätutkija: Antonio Jimenez, Dr., Hospital Regional Universitario de Malaga
  • Päätutkija: Maria Teresa Gomez, Dr., Hospital Universitario de Gran Canarias Dr. Negrín

Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä

Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.

Yleiset julkaisut

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus (Todellinen)

Tiistai 30. huhtikuuta 2019

Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)

Lauantai 30. huhtikuuta 2022

Opintojen valmistuminen (Odotettu)

Sunnuntai 30. huhtikuuta 2023

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Keskiviikko 31. heinäkuuta 2019

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Torstai 1. elokuuta 2019

Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)

Perjantai 2. elokuuta 2019

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Perjantai 2. elokuuta 2019

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Torstai 1. elokuuta 2019

Viimeksi vahvistettu

Torstai 1. elokuuta 2019

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Avainsanat

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • PonaZero_study
  • 2017-004565-27 (EudraCT-numero)

Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta

Ei

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta

Ei

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Tilaa