Tratamiento de consolidación con ponatinib 15 mg sobre la tasa de remisión libre de tratamiento en pacientes con leucemia mieloide crónica
Estudio exploratorio de fase II multicéntrico, abierto, de un solo brazo para evaluar el efecto de un tratamiento de consolidación de un año con ponatinib 15 mg en la tasa de remisión libre de tratamiento en pacientes con leucemia mieloide crónica positiva para Filadelfia, que habían alcanzado previamente un Respuesta molecular con imatinib
Se ha demostrado que ponatinib induce respuestas moleculares más profundas en comparación con imatinib. Por lo tanto, el tratamiento con ponatinib podría aumentar la proporción de pacientes que podrían interrumpir el tratamiento con éxito. Esta estrategia que incluye el cambio de tratamiento a un tratamiento más potente antes de la interrupción del tratamiento no se ha evaluado en ninguno de los ensayos clínicos anteriores y se explorará en el estudio actual.
En este marco, el propósito es determinar la tasa de remisión exitosa sin tratamiento (TFR) dentro de las primeras 48 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento en pacientes que alcanzaron la Respuesta Molecular 4 (MR4) con imatinib y mantuvieron MR4 con ponatinib después de un cambio de imatinib. Los pacientes elegibles han sido tratados previamente con imatinib como inhibidor único de la tirosina quinasa (al menos 4 años) y tienen MR4 documentado (al menos 12 meses) en el momento del cambio a ponatinib para ingresar al estudio.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Hace una década, se pensó que el cese del tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) en pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica (LMC-CP) podría ser seguido inevitablemente por una recaída, incluso en el contexto de una respuesta molecular completa. Este paradigma se basó principalmente en dos hechos: la ausencia del conocido efecto injerto contra leucemia del trasplante de médula ósea, y la demostración de que las células madre inactivas eran resistentes a TKI. Hasta entonces, el estándar de atención era tratar a los pacientes con CML-CP indefinidamente con TKI. Los beneficios médicos potenciales de una cesación exitosa incluyen la minimización de las interacciones farmacológicas, la eliminación de los efectos secundarios crónicos y el embarazo sin exposición a los inhibidores de la tirosina quinasa. Por lo tanto, los médicos, así como los pacientes, han mostrado un gran interés en explorar estrategias de cesación de los inhibidores de BCR-ABL.
Este paradigma de tratar a los pacientes con LMC-PC con TKI de forma indefinida fue roto por el estudio francés "Stop imatinib" (STIM), que investigó la viabilidad de suspender el imatinib en un grupo muy seleccionado de pacientes que lograron y mantuvieron una respuesta molecular completa (RMC) definida como niveles indetectables de BCR-ABL con alta sensibilidad de la muestra (10-5 o más) durante un mínimo de 2 años. Con una mediana de seguimiento de 30 meses, el 39 % de los pacientes interrumpieron con éxito la terapia con imatinib. Esto proporcionó la primera evidencia de que lograr y mantener respuestas moleculares profundas es un requisito previo para el cese exitoso de la terapia.
Desde el estudio seminal del grupo francés, dirigido por Mahon y Reiffers, múltiples ensayos han estudiado el papel potencial de la suspensión de imatinib para lograr una TFR estable. La mayoría de ellos requería la ausencia de BCR-ABL indetectable para incluir al paciente en el estudio dado. De hecho, el estudio más grande de discontinuación, el EURO-SKI, y el estudio ISAV requieren una respuesta MR4 o mejor para ser elegible. La definición de recaída también ha variado. En estudios anteriores, fue más estricto y el disparador para reiniciar el tratamiento fue la detección de la transcripción. Sin embargo, otros estudios han fijado la definición de recaída como la pérdida de la respuesta molecular mayor (MMR). El estudio más amplio en curso, el EURO-SKI, también ha definido la recaída como la pérdida de una respuesta molecular importante. Tomando todos los estudios juntos, la mediana de probabilidad de TFR a los 2 años es del 51%.
La experiencia es similar con pacientes tratados con nilotinib por adelantado. El ensayo ENESTfreedom incluyó a 215 pacientes tratados en primera línea con nilotinib habiendo obtenido un MR4.5, y recibiendo posteriormente una fase de consolidación con nilotinib 600 mg al día durante un año. Después de esta fase, aquellos pacientes con MR4.5 estable suspendieron la terapia. Los resultados mostraron que la probabilidad de TFR a las 48 semanas fue del 51,6%.
Otros ensayos han explorado la posibilidad de una terapia de consolidación con TKI de segunda generación (2GTKI) en pacientes tratados previamente con imatinib. Hace algunos años, el ensayo ENESTcmr demostró que en pacientes que no habían alcanzado MR4.5, el doble de pacientes aleatorizados a nilotinib frente a imatinib lograron MR4.5 después de 12 meses de tratamiento, lo que les permitió ser elegibles para ensayos de interrupción.
La lógica del ensayo ENESTop radica en esta experiencia previa y explica su diseño: pacientes tratados previamente con imatinib, y habiendo obtenido un RM4.5 con nilotinib en segunda línea, recibieron una consolidación con nilotinib durante 1 o 2 años, y luego si el MR4.5 fue estable, fueron elegibles para suspender la terapia. Con esta estrategia, la probabilidad de TFR a las 48 semanas fue del 58%. Los investigadores japoneses han seguido un enfoque similar, pero con pacientes tratados con dasatinib en segunda línea. La probabilidad de TFR a los 2 años después de la interrupción fue del 48 %.
Respuesta de la terapia de rescate después de la recaída Los pacientes después de la recaída fueron tratados nuevamente, la mayoría de ellos con el TKI que recibieron antes de la interrupción. En el estudio STIM, en términos de recuperación de la respuesta molecular, 61 pacientes tuvieron una recurrencia molecular, 56 recuperaron un nivel de transcrito BCR-ABL indetectable después de una mediana de 4 meses con imatinib (rango 0-21 meses). Cinco pacientes no regresaron al nivel de transcripción indetectable: cuatro permanecieron libres de tratamiento con transcripción detectable (rango de 0,05 % a 0,3 %) y un paciente cambió a dasatinib debido a la pérdida de la respuesta citogenética completa (CCyR). No se observó pérdida de la respuesta hematológica o progresión a la fase avanzada después de suspender el imatinib.
Resultados similares se observaron en otro estudio con una mediana de 33 meses de seguimiento, y un 55% de pacientes que cumplían con la definición del protocolo de recaída molecular (BCR-ABL detectado por RT-qPCR en dos pruebas consecutivas). Veintiuno de 22 pacientes que reiniciaron imatinib recuperaron un nivel de transcripción BCR-ABL indetectable. Un paciente permaneció en RMM a los 14 meses de seguimiento.
Tomando los estudios en conjunto, la probabilidad de recuperar la MMR es casi del 100 %, y la probabilidad de recuperar la CMR oscila entre el 89 %.
La justificación del diseño del estudio Se ha demostrado que ponatinib induce respuestas moleculares más profundas en comparación con imatinib. Por lo tanto, el tratamiento con ponatinib podría aumentar la proporción de pacientes que podrían interrumpir el tratamiento con éxito. Esta estrategia que incluye el cambio de tratamiento a un tratamiento más potente antes de la interrupción del tratamiento no se ha evaluado en ninguno de los ensayos clínicos anteriores y se explorará en el estudio actual.
En este marco, el propósito es determinar la tasa de TFR exitosa dentro de las primeras 48 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento en pacientes que lograron MR4 con imatinib y mantuvieron MR4 con ponatinib después de un cambio de imatinib. Los pacientes elegibles han sido tratados previamente con imatinib como inhibidor único de la tirosina quinasa (al menos 4 años) y tienen MR4 documentado (al menos 12 meses) en el momento del cambio a ponatinib para ingresar al estudio.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Begonya Maestro, PhD
- Número de teléfono: (0034) 911923700
- Correo electrónico: ponazero@ifth.es
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Rocio Prieto, PhD
- Número de teléfono: (0034) 911923700
- Correo electrónico: ponazero@ifth.es
Ubicaciones de estudio
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Barcelona, España, 08035
- Reclutamiento
- Hospital Vall d'Hebrón
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Contacto:
- Guillermo Orti, Dr.
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Las Palmas De Gran Canaria, España, 35010
- Reclutamiento
- Hospital Universitario de Gran Canarias Dr. Negrín
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Contacto:
- Maria Teresa Gomez, Dr.
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Madrid, España, 28034
- Reclutamiento
- Hospital Universitario Ramón y Cajal
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Contacto:
- Valentin Garcia Gutierrez, MD PhD
- Correo electrónico: jvalentingg@gmail.com
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Madrid, España, 28041
- Reclutamiento
- Hospital Universitario Doce de Octubre
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Contacto:
- Rosa Ayala, MD PhD
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Madrid, España, 28006
- Reclutamiento
- Hospital Unversitario de la Princesa
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Contacto:
- Juan Luis Steegmann, MD PhD
- Correo electrónico: jlsteegmann@gmail.com
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Málaga, España, 29010
- Reclutamiento
- Hospital Regional De Malaga
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Contacto:
- Antonio Jimenez, Dr.
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Salamanca, España, 37007
- Reclutamiento
- Hospital Universitario de Salamanca
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Contacto:
- Fermin Sanchez-Guija, MD PhD
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Valencia, España, 46010
- Reclutamiento
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
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Contacto:
- Juan Carlos Hernandez Boluda, Dr.
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Barcelona
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Badalona, Barcelona, España, 08916
- Reclutamiento
- Hospital Trials i Pujol
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Contacto:
- Blanca Xicoy, Dr.
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes masculinos o femeninos ≥ 18 años de edad.
- Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2.
- Paciente con diagnóstico de LMC-CP BCR-ABL positivo.
- El paciente ha recibido un mínimo de 4 años de tratamiento con imatinib, como terapia TKI única.
- El paciente ha alcanzado MR4 durante al menos 12 meses con tratamiento con imatinib y determinado por evaluación de laboratorio de PCR en la selección.
- Función adecuada de órganos diana.
- Los pacientes deben tener los siguientes valores de electrolitos ≥ límites LLN o corregidos dentro de los límites normales con suplementos antes de la primera dosis del medicamento del estudio: potasio, magnesio, calcio total (corregido por albúmina sérica).
- Los pacientes deben tener una función normal de la médula
- No se excluyen los pacientes con diabetes preexistente y bien controlada.
- Tener un intervalo QTcF normal en la evaluación del ECG de detección, definido como QTcF de ≤ 450 ms en hombres o ≤ 470 ms en mujeres.
- Tener una prueba de embarazo negativa documentada antes de la inscripción
- Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas programadas y los procedimientos del estudio.
- Consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento de selección.
Criterio de exclusión:
- Trasplante previo AP, BC o autólogo o alogénico.
- Pacientes con transcripto atípico conocido.
- Mutaciones resistentes al tratamiento de CML.
- Están tomando medicamentos con un riesgo conocido de torsades de pointes (Apéndice A)
- El paciente alguna vez intentó suspender permanentemente el tratamiento con imatinib o ponatinib.
- Enfermedad médica concurrente grave y/o no controlada que, en opinión del investigador, podría causar riesgos de seguridad inaceptables.
- Tener una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, no controlada o activa.
- Tiene hipertensión no controlada (presión arterial diastólica > 90 mmHg; sistólica > 150 mmHg).
- Tener antecedentes de abuso de alcohol.
- Antecedentes de pancreatitis aguda en el año anterior al ingreso al estudio o antecedentes médicos de pancreatitis crónica.
- Tiene síndrome de malabsorción u otra enfermedad gastrointestinal que podría afectar la absorción oral del fármaco del estudio.
- Presencia conocida de un trastorno hemorrágico congénito o adquirido significativo no relacionado con el cáncer.
- Tener antecedentes de otra malignidad; la excepción es si los pacientes han estado libres de enfermedad durante al menos 5 años.
- Haberse sometido a una cirugía dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de ponatinib.
- Tratamiento con otro en investigación dentro de las 4 semanas del Día 1.
- Pacientes que reciben terapia activa con inhibidores y/o inductores potentes de CYP3A4.
- Pacientes que reciben terapia activa con medicamentos a base de hierbas que son potentes inhibidores y/o inductores de CYP3A4.
- Pacientes que actualmente están recibiendo tratamiento con cualquier medicamento que tenga el potencial de prolongar el intervalo QT.
- Tiene una infección en curso o activa.
- Tener antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.
- Tiene hipersensibilidad al principio activo de ponatinib o a cualquiera de sus ingredientes inactivos.
- Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Tratamiento con ponatinib
Los pacientes serán tratados con 15 mg/día de ponatinib durante 48 semanas.
Si un paciente mantiene MR4 durante las 48 semanas, será elegible para comenzar la fase de TFR con ponatinib.
Si un paciente tiene pérdida confirmada de MR4 (dos BCR-ABL consecutivos > 0,01% IS) o pérdida de MMR (no se necesita confirmación), no será elegible para la fase de TFR.
En su lugar, reiniciará el tratamiento con imatinib.
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Todo paciente tomará ponatinib 15 mg/día por vía oral durante 48 semanas.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Pérdida MR4
Periodo de tiempo: 96 semanas (48 semanas de fase de consolidación con ponatinib más 48 semanas de remisión sin tratamiento con ponatinib)
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Proporción de pacientes sin pérdida confirmada de MR4 o pérdida de MMR (no requiere confirmación) dentro de las 48 semanas posteriores al cese del tratamiento con ponatinib.
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96 semanas (48 semanas de fase de consolidación con ponatinib más 48 semanas de remisión sin tratamiento con ponatinib)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Juan Luis Steegmann, MD PhD, Fundación de Investigación Biomédica - Hospital Universitario de La Princesa
- Investigador principal: Valentin Garcia Gutierrez, MD PhD, Hospital Universitario Ramón y Cajal
- Investigador principal: Rosa Ayala, MD PhD, Hospital Universitario Doce de Octubre
- Investigador principal: Luis Felipe Casado, Dr., Hospital Universitario Virgen del Rocío
- Investigador principal: Fermin Sanchez-Guijo, MD PhD, University of Salamanca
- Investigador principal: Juan Carlos Hernandez, Dr., Hospital Clínico Universitario de Valencia
- Investigador principal: Guillermo Orti, Dr., Hospital Vall d'Hebrón
- Investigador principal: Blanca Xicoy, Dr., Hospital German Trials I Pujol
- Investigador principal: Antonio Jimenez, Dr., Hospital Regional Universitario de Málaga
- Investigador principal: Maria Teresa Gomez, Dr., Hospital Universitario de Gran Canarias Dr. Negrín
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Graham SM, Jorgensen HG, Allan E, Pearson C, Alcorn MJ, Richmond L, Holyoake TL. Primitive, quiescent, Philadelphia-positive stem cells from patients with chronic myeloid leukemia are insensitive to STI571 in vitro. Blood. 2002 Jan 1;99(1):319-25. doi: 10.1182/blood.v99.1.319.
- Hochhaus A, Masszi T, Giles FJ, Radich JP, Ross DM, Gomez Casares MT, Hellmann A, Stentoft J, Conneally E, Garcia-Gutierrez V, Gattermann N, Wiktor-Jedrzejczak W, le Coutre PD, Martino B, Saussele S, Menssen HD, Deng W, Krunic N, Bedoucha V, Saglio G. Treatment-free remission following frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from the ENESTfreedom study. Leukemia. 2017 Jul;31(7):1525-1531. doi: 10.1038/leu.2017.63. Epub 2017 Feb 20.
- Imagawa J, Tanaka H, Okada M, Nakamae H, Hino M, Murai K, Ishida Y, Kumagai T, Sato S, Ohashi K, Sakamaki H, Wakita H, Uoshima N, Nakagawa Y, Minami Y, Ogasawara M, Takeoka T, Akasaka H, Utsumi T, Uike N, Sato T, Ando S, Usuki K, Morita S, Sakamoto J, Kimura S; DADI Trial Group. Discontinuation of dasatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained deep molecular response for longer than 1 year (DADI trial): a multicentre phase 2 trial. Lancet Haematol. 2015 Dec;2(12):e528-35. doi: 10.1016/S2352-3026(15)00196-9. Epub 2015 Nov 10.
- Mahon FX, Rea D, Guilhot J, Guilhot F, Huguet F, Nicolini F, Legros L, Charbonnier A, Guerci A, Varet B, Etienne G, Reiffers J, Rousselot P; Intergroupe Francais des Leucemies Myeloides Chroniques. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010 Nov;11(11):1029-35. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70233-3. Epub 2010 Oct 19.
- Mahon FX, Etienne G. Deep molecular response in chronic myeloid leukemia: the new goal of therapy? Clin Cancer Res. 2014 Jan 15;20(2):310-22. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1988. Epub 2013 Oct 28.
- Mori S, Vagge E, le Coutre P, Abruzzese E, Martino B, Pungolino E, Elena C, Pierri I, Assouline S, D'Emilio A, Gozzini A, Giraldo P, Stagno F, Iurlo A, Luciani M, De Riso G, Redaelli S, Kim DW, Pirola A, Mezzatesta C, Petroccione A, Lodolo D'Oria A, Crivori P, Piazza R, Gambacorti-Passerini C. Age and dPCR can predict relapse in CML patients who discontinued imatinib: the ISAV study. Am J Hematol. 2015 Oct;90(10):910-4. doi: 10.1002/ajh.24120. Epub 2015 Sep 10.
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- Lee SE, Choi SY, Bang JH, Kim SH, Jang EJ, Byeun JY, Park JE, Jeon HR, Oh YJ, Kim HJ, Kim YK, Park JS, Jeong SH, Kim SH, Zang DY, Oh S, Koo DH, Kim H, Do YR, Kwak JY, Kim JA, Kim DY, Mun YC, Mauro MJ, Kim DW. Predictive factors for successful imatinib cessation in chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib. Am J Hematol. 2013 Jun;88(6):449-54. doi: 10.1002/ajh.23427. Epub 2013 Mar 28.
Fechas de registro del estudio
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Finalización primaria (Anticipado)
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Enfermedades de la médula ósea
- Enfermedades hematológicas
- Trastornos mieloproliferativos
- Leucemia
- Leucemia Mieloide
- Leucemia, Mielógena, Crónica, BCR-ABL Positivo
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antineoplásicos
- Inhibidores de la proteína quinasa
- Ponatinib
Otros números de identificación del estudio
- PonaZero_study
- 2017-004565-27 (Número EudraCT)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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