Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Konsolideringsbehandling med Ponatinib 15 mg på behandlingsfri remisjonsrate hos pasienter med kronisk myeloid leukemi

1. august 2019 oppdatert av: Fundación Teófilo Hernando, Spain

Multisenter, åpen etikett, enkeltarm, fase II eksplorativ studie for å evaluere effekten av en ettårig konsolideringsbehandling med Ponatinib 15 mg på behandlingsfrekvensen for friremisjon hos pasienter med Philadelphia-positiv kronisk myeloisk leukemi, som tidligere hadde oppnådd en dyp Molekylær respons med imatinib

Ponatinib har vist seg å indusere dypere molekylære responser sammenlignet med imatinib. Derfor kan ponatinib-behandling øke andelen pasienter som kan avslutte behandlingen med hell. Denne strategien som inkluderer behandlingsendring til en kraftigere behandling før behandlingsavbrudd har ikke blitt evaluert i noen av de tidligere kliniske studiene, og vil bli utforsket i den nåværende studien.

I dette rammeverket er formålet å bestemme graden av vellykket behandlingsfri remisjon (TFR) innen de første 48 ukene etter avsluttet behandling hos pasienter som oppnådde molekylær respons 4 (MR4) på ​​imatinib og opprettholdt MR4 på ponatinib etter bytte fra imatinib. Kvalifiserte pasienter har tidligere blitt behandlet med imatinib som unik tyrosinkinasehemmer (minst 4 år) og har dokumentert MR4 (minst 12 måneder) ved bytte til ponatinib for å starte studien.

Studieoversikt

Status

Rekruttering

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

For ett tiår siden ble det antatt at seponering av behandling med tyrosinkinasehemmere (TKI) ved kronisk myeloisk leukemi hos pasienter med kronisk fase (CML-CP) uunngåelig kunne følges av tilbakefall, selv i innstillingen av en fullstendig molekylær respons. Dette paradigmet var hovedsakelig basert på to fakta: fraværet av den kjente graft vs leukemi effekten av benmargstransplantasjon, og demonstrasjonen at hvilende stamceller var resistente mot TKI. Inntil da var standarden for omsorg å behandle CML-CP-pasienter på ubestemt tid med TKI. De potensielle medisinske fordelene ved vellykket seponering inkluderer minimering av legemiddelinteraksjoner, eliminering av kroniske bivirkninger og graviditet uten eksponering for TKI-er. Derfor har leger, så vel som pasienter, vist en sterk interesse for å utforske seponeringsstrategier for BCR-ABL-hemmere.

Dette paradigmet med å behandle CML-CP-pasienter med TKI-er på ubestemt tid ble brutt av den franske "Stop imatinib-studien" (STIM), som undersøkte muligheten for å seponere imatinib i en høyt utvalgt gruppe pasienter som oppnådde og opprettholdt fullstendig molekylær respons (CMR) definert. som upåviselige BCR-ABL-nivåer med høy prøvesensitivitet (10-5 eller høyere) i minimum 2 år. Med en median oppfølging på 30 måneder har 39 % av pasientene sluttet med imatinibbehandling. Dette ga det første beviset på at å oppnå og opprettholde dype molekylære responser er en forutsetning for vellykket behandlingsavslutning.

Siden den banebrytende studien av den franske gruppen, ledet av Mahon og Reiffers, har flere studier studert den potensielle rollen av seponering av imatinib for å oppnå en stabil TFR. De fleste av dem krevde fravær av upåviselig BCR-ABL for å inkludere pasienten i den gitte studien. Faktisk krever den største studien av seponering, EURO-SKI, og ISAV-studien et svar MR4 eller bedre for å være kvalifisert. Definisjonen av tilbakefall har også variert. I tidligere studier var det strengere, og utløseren for å gjenoppta behandlingen var påvisningen av transkripsjonen. Imidlertid har andre studier satt definisjonen av tilbakefall som tap av hovedmolekylær respons (MMR). Den større studien i kurs, EURO-SKI, har også definert tilbakefall som tap av større molekylær respons. Hvis vi tar alle studiene samlet, er median sannsynlighet for TFR med 2 år 51 %.

Erfaringen er lik med pasienter behandlet med nilotinib på forhånd. ENESTfreedom-studien inkluderte 215 pasienter behandlet i frontlinjen med nilotinib etter å ha oppnådd en MR4.5, og som etterpå fikk en konsolideringsfase med nilotinib 600 mg per dag i løpet av ett år. Etter denne fasen avbrøt de pasientene med stabil MR4.5 behandlingen. Resultatene viste at sannsynligheten for TFR etter 48 uker var 51,6 %.

Andre studier har undersøkt muligheten for en konsolideringsterapi med andregenerasjons TKI-er (2GTKI) hos pasienter tidligere behandlet med imatinib. For noen år siden har ENESTcmr-studien vist at hos pasienter som ikke hadde oppnådd MR4.5, oppnådde dobbelt så mange pasienter randomisert til nilotinib vs. imatinib MR4.5 etter 12 måneders behandling, noe som gjør at de kan være kvalifisert for seponeringsstudier.

Det rasjonelle med ENESTop-studien ligger i denne tidligere erfaringen og forklarer dens utforming: pasienter behandlet tidligere med imatinib, og etter å ha oppnådd en MR4.5 med nilotinib i andre linje, mottok en konsolidering med nilotinib i løpet av 1 eller 2 år, og deretter hvis MR4.5 var stabil, var kvalifisert til å avbryte behandlingen. Med denne strategien var sannsynligheten for TFR etter 48 uker 58 %. En lignende tilnærming har blitt fulgt av de japanske etterforskerne, men med pasienter som har behandlet med dasatinib i andre linje. Sannsynligheten for TFR innen 2 år etter seponering var 48 %.

Respons av Rescue Therapy etter tilbakefall Pasienter etter tilbakefall ble behandlet på nytt, de fleste av dem med TKI de fikk tidligere seponering. I STIM-studien, når det gjelder å gjenvinne molekylær respons, hadde 61 pasienter et molekylært residiv, 56 gjenvant upåviselig BCR-ABL-transkripsjonsnivå etter en median på 4 måneder på imatinib (område 0-21 måneder). Fem pasienter kom ikke tilbake til uoppdagbart transkripsjonsnivå: fire forble behandlingsfrie med detekterbart transkripsjon (område 0,05 % til 0,3 %) og én pasient ble byttet til dasatinib på grunn av tap av fullstendig cytogenetisk respons (CCyR). Ingen tap av hematologisk respons eller progresjon til avansert fase ble notert etter seponering av imatinib.

Lignende resultater ble observert i en annen studie med median 33 måneders oppfølging, og 55 % av pasientene som oppfylte protokolldefinisjonen for molekylært tilbakefall (BCR-ABL oppdaget ved RT-qPCR i to påfølgende tester). 21 av 22 pasienter som startet på nytt med imatinib, gjenvant uoppdagbart BCR-ABL-transkripsjonsnivå. En pasient forble i MMR ved 14-måneders oppfølging.

Ved å ta studier totalt er sannsynligheten for å gjenvinne MMR nesten 100 %, og sannsynligheten for å gjenvinne CMR varierer fra 89 %.

Begrunnelsen for studiedesignet Ponatinib har vist seg å indusere dypere molekylære responser sammenlignet med imatinib. Derfor kan ponatinib-behandling øke andelen pasienter som kan avslutte behandlingen med hell. Denne strategien som inkluderer behandlingsendring til en kraftigere behandling før behandlingsavbrudd har ikke blitt evaluert i noen av de tidligere kliniske studiene, og vil bli utforsket i den nåværende studien.

I dette rammeverket er formålet å bestemme frekvensen av vellykket TFR innen de første 48 ukene etter avsluttet behandling hos pasienter som oppnådde MR4 på imatinib og opprettholdt MR4 på ponatinib etter bytte fra imatinib. Kvalifiserte pasienter har tidligere blitt behandlet med imatinib som unik tyrosinkinasehemmer (minst 4 år) og har dokumentert MR4 (minst 12 måneder) ved bytte til ponatinib for å starte studien.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Forventet)

40

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

  • Navn: Begonya Maestro, PhD
  • Telefonnummer: (0034) 911923700
  • E-post: ponazero@ifth.es

Studer Kontakt Backup

  • Navn: Rocio Prieto, PhD
  • Telefonnummer: (0034) 911923700
  • E-post: ponazero@ifth.es

Studiesteder

  • Spania
      • Barcelona, Spania, 08035
        • Rekruttering
        • Hospital Vall d'hebrón
        • Ta kontakt med:
          • Guillermo Orti, Dr.
      • Las Palmas De Gran Canaria, Spania, 35010
        • Rekruttering
        • Hospital Universitario de Gran Canarias Dr. Negrín
        • Ta kontakt med:
          • Maria Teresa Gomez, Dr.
      • Madrid, Spania, 28034
        • Rekruttering
        • Hospital Universitario Ramon y Cajal
        • Ta kontakt med:
      • Madrid, Spania, 28041
        • Rekruttering
        • Hospital Universitario Doce de Octubre
        • Ta kontakt med:
          • Rosa Ayala, MD PhD
      • Madrid, Spania, 28006
        • Rekruttering
        • Hospital Unversitario de la Princesa
        • Ta kontakt med:
      • Málaga, Spania, 29010
        • Rekruttering
        • Hospital Regional De Malaga
        • Ta kontakt med:
          • Antonio Jimenez, Dr.
      • Salamanca, Spania, 37007
        • Rekruttering
        • Hospital Universitario De Salamanca
        • Ta kontakt med:
          • Fermin Sanchez-Guija, MD PhD
      • Valencia, Spania, 46010
        • Rekruttering
        • Hospital Clínico Universitario de Valencia
        • Ta kontakt med:
          • Juan Carlos Hernandez Boluda, Dr.
    • Barcelona
      • Badalona, Barcelona, Spania, 08916
        • Rekruttering
        • Hospital Trials i Pujol
        • Ta kontakt med:
          • Blanca Xicoy, Dr.

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

14 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. Mannlige eller kvinnelige pasienter ≥ 18 år.
  2. ECOG-ytelsesstatus på 0, 1 eller 2.
  3. Pasient med diagnose BCR-ABL positiv CML-CP.
  4. Pasienten har mottatt minimum 4 års imatinib-behandling, som unik TKI-behandling.
  5. Pasienten har oppnådd MR4 i løpet av minst 12 måneder med imatinib-behandling, og bestemt ved PCR-laboratorievurdering ved screening.
  6. Tilstrekkelig endeorganfunksjon.
  7. Pasienter må ha følgende elektrolyttverdier ≥ LLN-grenser eller korrigert til innenfor normale grenser med tilskudd før første dose med studiemedisin: Kalium, Magnesium, Total kalsium (korrigert for serumalbumin).
  8. Pasienter må ha normal margfunksjon
  9. Pasienter med allerede eksisterende, godt kontrollert diabetes er ikke ekskludert.
  10. Ha normalt QTcF-intervall ved screening-EKG-evaluering, definert som QTcF på ≤ 450 ms hos menn eller ≤ 470 ms hos kvinner.
  11. Få dokumentert negativ graviditetstest før påmelding
  12. Være villig og i stand til å overholde planlagte besøk og studieprosedyrer.
  13. Skriftlig informert samtykke innhentet før eventuelle screeningprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

  1. Tidligere AP, BC eller autolog eller allogen transplantasjon.
  2. Pasienter med kjent atypisk transkripsjon.
  3. KML-behandlingsresistent(e) mutasjon(er).
  4. Tar medisiner med kjent risiko for torsades de pointes (vedlegg A)
  5. Pasienten har noen gang forsøkt å seponere imatinib- eller ponatinib-behandling permanent.
  6. Alvorlig og/eller ukontrollert samtidig medisinsk sykdom som etter etterforskerens mening kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer.
  7. Har klinisk signifikant, ukontrollert eller aktiv kardiovaskulær sykdom.
  8. Har ukontrollert hypertensjon (diastolisk blodtrykk > 90 mmHg; systolisk > 150 mmHg).
  9. Har en historie med alkoholmisbruk.
  10. Anamnese med akutt pankreatitt innen 1 år før studiestart eller tidligere medisinsk historie med kronisk pankreatitt.
  11. Har malabsorpsjonssyndrom eller annen gastrointestinal sykdom som kan påvirke oral absorpsjon av studiemedisin.
  12. Kjent tilstedeværelse av en betydelig medfødt eller ervervet blødningsforstyrrelse som ikke er relatert til kreft.
  13. Har en historie med en annen malignitet; Unntaket er dersom pasienter har vært sykdomsfrie i minst 5 år.
  14. Har gjennomgått operasjon innen 14 dager før første dose ponatinib.
  15. Behandling med andre undersøkelser innen 4 uker etter dag 1.
  16. Pasienter som aktivt mottar behandling med sterke CYP3A4-hemmere og/eller induktorer.
  17. Pasienter som aktivt mottar behandling med urtemedisiner som er sterke CYP3A4-hemmere og/eller indusere.
  18. Pasienter som for tiden mottar behandling med medisiner som har potensial til å forlenge QT-intervallet.
  19. Har en pågående eller aktiv infeksjon.
  20. Har en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus.
  21. Har overfølsomhet overfor det aktive stoffet ponatinib eller noen av dets inaktive ingredienser.
  22. Gravide eller ammende (ammende) kvinner.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Ponatinib behandling
Pasienter vil bli behandlet med 15 mg/dag av ponatinib i løpet av 48 uker. Hvis en pasient opprettholder MR4 gjennom de 48 ukene, vil han/hun være kvalifisert til å starte ponatinib TFR-fasen. Hvis en pasient har bekreftet tap av MR4 (to påfølgende BCR-ABL > 0,01 % IS) eller tap av MMR (ingen bekreftelse nødvendig), vil han/hun ikke være kvalifisert for TFR-fasen. I stedet vil han/hun starte imatinib-behandlingen på nytt.
Legemiddel: Ponatinib
Alle pasienter vil ta 15 mg/dag ponatinib oralt i løpet av 48 uker.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Tap MR4
Tidsramme: 96 uker (48 uker ponatinib konsolideringsfase pluss 48 uker ponatinib behandlingsfri remisjon)
Andel pasienter uten bekreftet tap av MR4 eller tap av MMR (krever ikke bekreftelse) innen 48 uker etter avsluttet ponatinib-behandling.
96 uker (48 uker ponatinib konsolideringsfase pluss 48 uker ponatinib behandlingsfri remisjon)

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Fundación Teófilo Hernando, Spain

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Juan Luis Steegmann, MD PhD, Fundación de Investigación Biomédica - Hospital Universitario de La Princesa
  • Hovedetterforsker: Valentin Garcia Gutierrez, MD PhD, Hospital Universitario Ramon y Cajal
  • Hovedetterforsker: Rosa Ayala, MD PhD, Hospital Universitario Doce de Octubre
  • Hovedetterforsker: Luis Felipe Casado, Dr., Hospital Universitario Virgen del Rocío
  • Hovedetterforsker: Fermin Sanchez-Guijo, MD PhD, University of Salamanca
  • Hovedetterforsker: Juan Carlos Hernandez, Dr., Hospital Clínico Universitario de Valencia
  • Hovedetterforsker: Guillermo Orti, Dr., Hospital Vall d'hebrón
  • Hovedetterforsker: Blanca Xicoy, Dr., Hospital German Trials I Pujol
  • Hovedetterforsker: Antonio Jimenez, Dr., Hospital Regional Universitario de Málaga
  • Hovedetterforsker: Maria Teresa Gomez, Dr., Hospital Universitario de Gran Canarias Dr. Negrín

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

30. april 2019

Primær fullføring (Forventet)

30. april 2022

Studiet fullført (Forventet)

30. april 2023

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

31. juli 2019

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

1. august 2019

Først lagt ut (Faktiske)

2. august 2019

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

2. august 2019

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

1. august 2019

Sist bekreftet

1. august 2019

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • PonaZero_study
  • 2017-004565-27 (EudraCT-nummer)

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere