Consolidatiebehandeling met ponatinib 15 mg op behandelingsvrije-remissiepercentage bij patiënten met chronische myeloïde leukemie

Tien jaar geleden dacht men dat stopzetting van de behandeling met tyrosinekinaseremmers (TKI) bij chronische myeloïde leukemie bij patiënten in de chronische fase (CML-CP) onvermijdelijk zou kunnen worden gevolgd door terugval, zelfs in de setting van een volledige moleculaire respons. Dit paradigma was voornamelijk gebaseerd op twee feiten: de afwezigheid van het bekende graft-versus-leukemie-effect van beenmergtransplantatie en het aantonen dat rustende stamcellen resistent waren tegen TKI. Tot dan toe was de zorgstandaard om CML-CP-patiënten voor onbepaalde tijd te behandelen met TKI. De potentiële medische voordelen van succesvolle stopzetting zijn onder meer het minimaliseren van interacties tussen geneesmiddelen, het elimineren van chronische bijwerkingen en zwangerschap zonder blootstelling aan TKI's. Daarom hebben artsen, evenals patiënten, een sterke interesse getoond om stopstrategieën voor BCR-ABL-remmers te onderzoeken.

Dit paradigma om CML-CP-patiënten voor onbepaalde tijd met TKI's te behandelen, werd doorbroken door de Franse "Stop imatinib-studie" (STIM), die de haalbaarheid onderzocht van het stoppen met imatinib bij een zeer geselecteerde groep patiënten die volledige moleculaire respons (CMR) bereikten en behouden. als niet-detecteerbare BCR-ABL-waarden met een hoge monstergevoeligheid (10-5 of hoger) gedurende minimaal 2 jaar. Met een mediane follow-up van 30 maanden heeft 39% van de patiënten met succes de behandeling met imatinib stopgezet. Dit leverde het eerste bewijs op dat het bereiken en behouden van diepe moleculaire responsen een eerste vereiste is voor het succesvol stoppen van de therapie.

Sinds de baanbrekende studie van de Franse groep, geleid door Mahon en Reiffers, hebben meerdere onderzoeken de mogelijke rol bestudeerd van stopzetting van imatinib om een ​​stabiele TFR te bereiken. De meeste van hen hadden de afwezigheid van niet-detecteerbare BCR-ABL nodig om de patiënt in het gegeven onderzoek op te nemen. In feite is voor het grootste onderzoek naar stopzetting, het EURO-SKI- en het ISAV-onderzoek een respons MR4 of beter vereist om in aanmerking te komen. De definitie van terugval is ook gevarieerd. In eerdere onderzoeken was het strenger en de trigger voor het opnieuw starten van de behandeling was de detectie van het transcript. Andere studies hebben echter de definitie van terugval bepaald als het verlies van de belangrijkste moleculaire respons (MMR). De grotere lopende studie, de EURO-SKI, heeft de terugval ook gedefinieerd als het verlies van de belangrijkste moleculaire respons. Als we alle onderzoeken samen nemen, is de mediane kans op TFR na 2 jaar 51%.

De ervaring is vergelijkbaar met patiënten die vooraf met nilotinib zijn behandeld. De ENESTfreedom-studie omvatte 215 patiënten die frontlinie werden behandeld met nilotinib na het behalen van een MR4.5, en die daarna een consolidatiefase kregen met nilotinib 600 mg per dag gedurende één jaar. Na deze fase staakten de patiënten met stabiele MR4.5 de therapie. De resultaten toonden aan dat de kans op TFR na 48 weken 51,6% was.

Andere onderzoeken hebben de mogelijkheid onderzocht van een consolidatietherapie met TKI's van de tweede generatie (2GTKI) bij patiënten die eerder met imatinib werden behandeld. Enkele jaren geleden heeft de ENESTcmr-studie aangetoond dat bij patiënten die geen MR4,5 bereikten, tweemaal zoveel patiënten gerandomiseerd naar nilotinib vs. imatinib MR4,5 bereikten na 12 maanden behandeling, waardoor ze in aanmerking kwamen voor stopzettingsonderzoeken.

De grondgedachte van de ENESTop-studie ligt in deze eerdere ervaring en verklaart de opzet ervan: patiënten die eerder met imatinib waren behandeld en een MR4.5 met nilotinib in de tweede lijn hadden gekregen, kregen een consolidatie met nilotinib gedurende 1 of 2 jaar, en als de MR4.5 was stabiel, kwam in aanmerking om de therapie te staken. Met deze strategie was de kans op TFR na 48 weken 58%. Een vergelijkbare aanpak is gevolgd door de Japanse onderzoekers, maar met patiënten die in de tweede lijn met dasatinib zijn behandeld. De kans op TFR 2 jaar na stopzetting was 48%.

Respons van reddingstherapie na terugval Patiënten na terugval werden opnieuw behandeld, de meesten van hen met de TKI die ze eerder hadden gekregen. In de STIM-studie hadden 61 patiënten, in termen van herstel van de moleculaire respons, een moleculair recidief, 56 herwonnen een niet-detecteerbaar BCR-ABL-transcriptniveau na een mediaan van 4 maanden op imatinib (bereik 0-21 maanden). Vijf patiënten keerden niet terug naar het niet-detecteerbare transcriptniveau: vier bleven behandelingsvrij met detecteerbaar transcript (variërend van 0,05% tot 0,3%) en één patiënt werd overgeschakeld op dasatinib wegens verlies van complete cytogenetische respons (CCyR). Er werd geen verlies van hematologische respons of progressie naar de gevorderde fase opgemerkt na het stoppen met imatinib.

Vergelijkbare resultaten werden waargenomen in een andere studie met een mediane follow-up van 33 maanden en 55% van de patiënten voldeed aan de protocoldefinitie van moleculaire terugval (BCR-ABL gedetecteerd door RT-qPCR in twee opeenvolgende tests). Eenentwintig van de 22 patiënten die imatinib herstartten, herwonnen een niet-detecteerbaar BCR-ABL-transcriptniveau. Eén patiënt bleef in MMR bij de follow-up na 14 maanden.

Als we de onderzoeken samen nemen, is de kans om MMR terug te krijgen bijna 100%, en de kans om CMR terug te krijgen varieert van 89%.

De grondgedachte voor het onderzoeksontwerp Van ponatinib is aangetoond dat het diepere moleculaire reacties induceert in vergelijking met imatinib. Daarom zou behandeling met ponatinib het aantal patiënten kunnen vergroten dat de behandeling met succes kan beëindigen. Deze strategie, waarbij de behandeling wordt gewijzigd in een krachtigere behandeling voordat de behandeling wordt stopgezet, is in geen van de eerdere klinische onderzoeken geëvalueerd en zal in de huidige studie worden onderzocht.

In dit kader is het doel om de mate van succesvolle TFR te bepalen binnen de eerste 48 weken na stopzetting van de behandeling bij patiënten die MR4 op imatinib bereikten en MR4 op ponatinib behielden na een overstap van imatinib. Geschikte patiënten zijn eerder behandeld met imatinib als unieke tyrosinekinaseremmer (minstens 4 jaar) en hebben MR4 gedocumenteerd (minstens 12 maanden) op het moment van overschakelen op ponatinib voor deelname aan de studie.