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Consolidamento del trattamento con ponatinib 15 mg sul tasso di remissione libera dal trattamento nei pazienti con leucemia mieloide cronica

1 agosto 2019 aggiornato da: Fundación Teófilo Hernando, Spain

Studio esplorativo multicentrico, in aperto, a braccio singolo, di fase II per valutare l'effetto di un trattamento di consolidamento di un anno con ponatinib 15 mg sul tasso di remissione libera dal trattamento in pazienti con leucemia mieloide cronica positiva per Philadelphia, che avevano precedentemente raggiunto una profonda Risposta Molecolare Con Imatinib

Ponatinib ha dimostrato di indurre risposte molecolari più profonde rispetto a imatinib. Pertanto, il trattamento con ponatinib potrebbe aumentare la percentuale di pazienti che potrebbero interrompere il trattamento con successo. Questa strategia che include il cambiamento del trattamento verso un trattamento più potente prima dell'interruzione del trattamento non è stata valutata in nessuno dei precedenti studi clinici e sarà esplorata nel presente studio.

In questo quadro, lo scopo è determinare il tasso di successo della remissione senza trattamento (TFR) entro le prime 48 settimane dopo la cessazione del trattamento nei pazienti che hanno raggiunto la risposta molecolare 4 (MR4) su imatinib e mantenuto MR4 su ponatinib dopo il passaggio da imatinib. I pazienti eleggibili sono stati precedentemente trattati con imatinib come unico inibitore della tirosin-chinasi (almeno 4 anni) e hanno documentato MR4 (almeno 12 mesi) al momento del passaggio a ponatinib per l'ingresso nello studio.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Un decennio fa, si pensava che la cessazione del trattamento con l'inibitore della tirosina chinasi (TKI) nei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica (LMC-CP) potesse essere ineluttabilmente seguita da una ricaduta, anche nel contesto di una risposta molecolare completa. Questo paradigma si basava principalmente su due fatti: l'assenza del noto effetto trapianto contro leucemia del trapianto di midollo osseo e la dimostrazione che le cellule staminali quiescenti erano resistenti al TKI. Fino ad allora, lo standard di cura era quello di trattare i pazienti con LMC-CP a tempo indeterminato con TKI. I potenziali benefici medici di una cessazione riuscita includono la riduzione al minimo delle interazioni farmacologiche, l'eliminazione degli effetti collaterali cronici e la gravidanza senza esposizione ai TKI. Pertanto, i medici, così come i pazienti, hanno mostrato un forte interesse per esplorare le strategie di cessazione per gli inibitori BCR-ABL.

Questo paradigma di trattamento a tempo indeterminato dei pazienti con LMC-CP con TKI è stato infranto dallo studio francese "Stop imatinib study" (STIM), che ha studiato la fattibilità della cessazione di imatinib in un gruppo altamente selezionato di pazienti che hanno raggiunto e mantenuto una risposta molecolare completa (CMR) definita come livelli BCR-ABL non rilevabili con elevata sensibilità del campione (10-5 o superiore) per un minimo di 2 anni. Con un follow-up mediano di 30 mesi, il 39% dei pazienti ha interrotto con successo la terapia con imatinib. Ciò ha fornito la prima prova che il raggiungimento e il mantenimento di risposte molecolari profonde è un prerequisito per il successo della cessazione della terapia.

Dallo studio fondamentale del gruppo francese, guidato da Mahon e Reiffers, numerosi studi hanno studiato il potenziale ruolo dell'interruzione di imatinib per ottenere un TFR stabile. La maggior parte di essi richiedeva l'assenza di BCR-ABL non rilevabile per includere il paziente nello studio dato. Infatti, il più grande studio sull'interruzione, l'EURO-SKI, e lo studio ISAV richiedono una risposta MR4 o superiore per essere ammissibili. Anche la definizione di ricaduta è variata. In studi precedenti, era più rigoroso e il fattore scatenante per riprendere il trattamento era il rilevamento della trascrizione. Tuttavia, altri studi hanno fissato la definizione di recidiva come la perdita della risposta molecolare maggiore (MMR). Anche lo studio più ampio in corso, l'EURO-SKI, ha definito la ricaduta come la perdita della risposta molecolare maggiore. Considerando tutti gli studi insieme, la probabilità mediana di TFR entro 2 anni è del 51%.

L'esperienza è simile con i pazienti trattati con nilotinib in anticipo. Lo studio ENESTfreedom ha incluso 215 pazienti trattati in prima linea con nilotinib che avevano ottenuto un MR4.5 e successivamente hanno ricevuto una fase di consolidamento con nilotinib 600 mg al giorno per un anno. Dopo questa fase, i pazienti con MR4.5 stabile hanno interrotto la terapia. I risultati hanno mostrato che la probabilità di TFR entro 48 settimane era del 51,6%.

Altri studi hanno esplorato la possibilità di una terapia di consolidamento con TKI di seconda generazione (2GTKI) in pazienti precedentemente trattati con imatinib. Alcuni anni fa, lo studio ENESTcmr ha dimostrato che nei pazienti che non avevano raggiunto MR4.5, il doppio dei pazienti randomizzati a nilotinib rispetto a imatinib ha raggiunto MR4.5 dopo 12 mesi di trattamento, consentendo loro di essere idonei per gli studi di interruzione.

Il razionale dello studio ENESTop risiede in questa precedente esperienza e ne spiega il disegno: i pazienti trattati in precedenza con imatinib, e avendo ottenuto un MR4.5 con nilotinib in seconda linea, hanno ricevuto un consolidamento con nilotinib per 1 o 2 anni, e poi se il MR4.5 era stabile, erano idonei a interrompere la terapia. Con questa strategia, la probabilità di TFR entro 48 settimane era del 58%. Un approccio simile è stato seguito dai ricercatori giapponesi, ma con pazienti trattati con dasatinib in seconda linea. La probabilità di TFR entro 2 anni dopo l'interruzione è stata del 48%.

Risposta della terapia di soccorso dopo la ricaduta I pazienti dopo la ricaduta sono stati nuovamente trattati, la maggior parte di loro con il TKI che avevano ricevuto una precedente interruzione. Nello studio STIM, in termini di recupero della risposta molecolare, 61 pazienti hanno avuto una recidiva molecolare, 56 hanno riguadagnato un livello di trascrizione BCR-ABL non rilevabile dopo una mediana di 4 mesi con imatinib (intervallo 0-21 mesi). Cinque pazienti non sono tornati a un livello di trascrizione non rilevabile: quattro sono rimasti liberi da trattamento con trascrizione rilevabile (intervallo da 0,05% a 0,3%) e un paziente è passato a dasatinib a causa della perdita della risposta citogenetica completa (CCyR). Non è stata osservata alcuna perdita di risposta ematologica o progressione verso la fase avanzata dopo l'interruzione di imatinib.

Risultati simili sono stati osservati in un altro studio con una mediana di 33 mesi di follow-up e il 55% dei pazienti che soddisfacevano la definizione del protocollo di recidiva molecolare (BCR-ABL rilevato da RT-qPCR in due test consecutivi). Ventuno dei 22 pazienti che hanno ripreso imatinib hanno riguadagnato un livello di trascrizione BCR-ABL non rilevabile. Un paziente è rimasto in MMR al follow-up di 14 mesi.

Prendendo gli studi nel loro complesso, la probabilità di riguadagnare MMR è quasi del 100% e la probabilità di riguadagnare CMR varia dall'89%.

Il razionale per il disegno dello studio Ponatinib ha dimostrato di indurre risposte molecolari più profonde rispetto a imatinib. Pertanto, il trattamento con ponatinib potrebbe aumentare la percentuale di pazienti che potrebbero interrompere il trattamento con successo. Questa strategia che include il cambiamento del trattamento verso un trattamento più potente prima dell'interruzione del trattamento non è stata valutata in nessuno dei precedenti studi clinici e sarà esplorata nel presente studio.

In questo quadro, lo scopo è determinare il tasso di TFR riuscito entro le prime 48 settimane dopo l'interruzione del trattamento nei pazienti che hanno raggiunto MR4 con imatinib e mantenuto MR4 con ponatinib dopo il passaggio da imatinib. I pazienti eleggibili sono stati precedentemente trattati con imatinib come unico inibitore della tirosin-chinasi (almeno 4 anni) e hanno documentato MR4 (almeno 12 mesi) al momento del passaggio a ponatinib per l'ingresso nello studio.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Anticipato)

40

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

  • Nome: Begonya Maestro, PhD
  • Numero di telefono: (0034) 911923700
  • Email: ponazero@ifth.es

Backup dei contatti dello studio

  • Nome: Rocio Prieto, PhD
  • Numero di telefono: (0034) 911923700
  • Email: ponazero@ifth.es

Luoghi di studio

  • Spagna
      • Barcelona, Spagna, 08035
        • Reclutamento
        • Hospital Vall d'Hebron
        • Contatto:
          • Guillermo Orti, Dr.
      • Las Palmas De Gran Canaria, Spagna, 35010
        • Reclutamento
        • Hospital Universitario de Gran Canarias Dr. Negrín
        • Contatto:
          • Maria Teresa Gomez, Dr.
      • Madrid, Spagna, 28034
        • Reclutamento
        • Hospital Universitario Ramon y Cajal
        • Contatto:
      • Madrid, Spagna, 28041
        • Reclutamento
        • Hospital Universitario Doce de Octubre
        • Contatto:
          • Rosa Ayala, MD PhD
      • Madrid, Spagna, 28006
        • Reclutamento
        • Hospital Unversitario de la Princesa
        • Contatto:
      • Málaga, Spagna, 29010
        • Reclutamento
        • Hospital Regional de Malaga
        • Contatto:
          • Antonio Jimenez, Dr.
      • Salamanca, Spagna, 37007
        • Reclutamento
        • Hospital Universitario de Salamanca
        • Contatto:
          • Fermin Sanchez-Guija, MD PhD
      • Valencia, Spagna, 46010
        • Reclutamento
        • Hospital Clinico Universitario de Valencia
        • Contatto:
          • Juan Carlos Hernandez Boluda, Dr.
    • Barcelona
      • Badalona, Barcelona, Spagna, 08916
        • Reclutamento
        • Hospital Trials i Pujol
        • Contatto:
          • Blanca Xicoy, Dr.

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

14 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni.
  2. Performance status ECOG di 0, 1 o 2.
  3. Paziente con diagnosi di LMC-CP positiva per BCR-ABL.
  4. Il paziente ha ricevuto un minimo di 4 anni di trattamento con imatinib, come unica terapia TKI.
  5. Il paziente ha raggiunto MR4 durante almeno 12 mesi con il trattamento con imatinib e determinato dalla valutazione del laboratorio PCR allo screening.
  6. Adeguata funzione degli organi terminali.
  7. I pazienti devono avere i seguenti valori di elettroliti ≥ limiti LLN o corretti entro limiti normali con supplementi prima della prima dose del farmaco in studio: potassio, magnesio, calcio totale (corretto per l'albumina sierica).
  8. I pazienti devono avere una funzione midollare normale
  9. I pazienti con diabete preesistente, ben controllato, non sono esclusi.
  10. Avere un intervallo QTcF normale alla valutazione dell'ECG di screening, definito come QTcF di ≤ 450 ms nei maschi o ≤ 470 ms nelle femmine.
  11. Avere un test di gravidanza negativo documentato prima dell'iscrizione
  12. Essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate e le procedure di studio.
  13. Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening.

Criteri di esclusione:

  1. Precedente trapianto AP, BC o autologo o allogenico.
  2. Pazienti con nota trascrizione atipica.
  3. Mutazione(i) resistente(i) al trattamento della LMC.
  4. Stanno assumendo farmaci con un rischio noto di torsione di punta (Appendice A)
  5. Il paziente ha mai tentato di interrompere definitivamente il trattamento con imatinib o ponatinib.
  6. Malattia medica concomitante grave e/o incontrollata che, a parere dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza.
  7. Avere una malattia cardiovascolare clinicamente significativa, non controllata o attiva.
  8. Soffre di ipertensione incontrollata (pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg; pressione sistolica > 150 mmHg).
  9. Avere una storia di abuso di alcol.
  10. - Storia di pancreatite acuta entro 1 anno prima dell'ingresso nello studio o storia medica passata di pancreatite cronica.
  11. Soffrono di sindrome da malassorbimento o altra malattia gastrointestinale che potrebbe influenzare l'assorbimento orale del farmaco oggetto dello studio.
  12. Presenza nota di un significativo disturbo emorragico congenito o acquisito non correlato al cancro.
  13. Avere una storia di un altro tumore maligno; l'eccezione è se i pazienti sono liberi da malattia da almeno 5 anni.
  14. - Hanno subito un intervento chirurgico entro 14 giorni prima della prima dose di ponatinib.
  15. Trattamento con altre sperimentazioni entro 4 settimane dal giorno 1.
  16. Pazienti in terapia attiva con forti inibitori e/o induttori del CYP3A4.
  17. Pazienti attivamente sottoposti a terapia con medicinali erboristici che sono forti inibitori e/o induttori del CYP3A4.
  18. Pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento con farmaci che hanno il potenziale per prolungare l'intervallo QT.
  19. Avere un'infezione in corso o attiva.
  20. Avere una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana.
  21. Avere ipersensibilità al principio attivo ponatinib o a uno qualsiasi dei suoi ingredienti inattivi.
  22. Donne incinte o che allattano (in allattamento).

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Trattamento Ponatinib
I pazienti saranno trattati con 15 mg/die di ponatinib per 48 settimane. Se un paziente mantiene MR4 durante le 48 settimane, sarà idoneo per iniziare la fase TFR con ponatinib. Se un paziente ha confermato la perdita di MR4 (due BCR-ABL consecutivi > 0,01% IS) o la perdita di MMR (nessuna conferma necessaria), non sarà idoneo per la fase TFR. Invece, ricomincerà il trattamento con imatinib.
Droga: Ponatinib
Tutti i pazienti assumeranno 15 mg/die di ponatinib per via orale per 48 settimane.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Perdita MR4
Lasso di tempo: 96 settimane (48 settimane di fase di consolidamento con ponatinib più 48 settimane di remissione senza trattamento con ponatinib)
Percentuale di pazienti senza perdita confermata di MR4 o perdita di MMR (non richiede conferma) entro 48 settimane dall'interruzione della terapia con ponatinib.
96 settimane (48 settimane di fase di consolidamento con ponatinib più 48 settimane di remissione senza trattamento con ponatinib)

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Fundación Teófilo Hernando, Spain

Investigatori

  • Investigatore principale: Juan Luis Steegmann, MD PhD, Fundación de Investigación Biomédica - Hospital Universitario de La Princesa
  • Investigatore principale: Valentin Garcia Gutierrez, MD PhD, Hospital Universitario Ramon y Cajal
  • Investigatore principale: Rosa Ayala, MD PhD, Hospital Universitario Doce de Octubre
  • Investigatore principale: Luis Felipe Casado, Dr., Hospital Universitario Virgen del Rocio
  • Investigatore principale: Fermin Sanchez-Guijo, MD PhD, University of Salamanca
  • Investigatore principale: Juan Carlos Hernandez, Dr., Hospital Clinico Universitario de Valencia
  • Investigatore principale: Guillermo Orti, Dr., Hospital Vall d'Hebron
  • Investigatore principale: Blanca Xicoy, Dr., Hospital German Trials I Pujol
  • Investigatore principale: Antonio Jimenez, Dr., Hospital Regional Universitario de Málaga
  • Investigatore principale: Maria Teresa Gomez, Dr., Hospital Universitario de Gran Canarias Dr. Negrín

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

30 aprile 2019

Completamento primario (Anticipato)

30 aprile 2022

Completamento dello studio (Anticipato)

30 aprile 2023

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

31 luglio 2019

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

1 agosto 2019

Primo Inserito (Effettivo)

2 agosto 2019

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

2 agosto 2019

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

1 agosto 2019

Ultimo verificato

1 agosto 2019

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • PonaZero_study
  • 2017-004565-27 (Numero EudraCT)

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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