Cette page a été traduite automatiquement et l'exactitude de la traduction n'est pas garantie. Veuillez vous référer au version anglaise pour un texte source.

Traitement de consolidation avec le ponatinib 15 mg sur le taux de rémission sans traitement chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique

1 août 2019 mis à jour par: Fundación Teófilo Hernando, Spain

Étude exploratoire multicentrique, ouverte, à un seul bras, de phase II pour évaluer l'effet d'un traitement de consolidation d'un an avec le ponatinib 15 mg sur le taux de rémission sans traitement chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique à Philadelphie, qui avaient précédemment atteint une profonde Réponse moléculaire avec l'imatinib

Le ponatinib a montré qu'il induisait des réponses moléculaires plus profondes par rapport à l'imatinib. Par conséquent, le traitement par ponatinib pourrait augmenter la proportion de patients pouvant interrompre le traitement avec succès. Cette stratégie qui comprend le changement de traitement pour un traitement plus puissant avant l'arrêt du traitement n'a été évaluée dans aucun des essais cliniques précédents et sera explorée dans la présente étude.

Dans ce cadre, l'objectif est de déterminer le taux de rémission sans traitement (TFR) réussie au cours des 48 premières semaines suivant l'arrêt du traitement chez les patients ayant obtenu une réponse moléculaire 4 (MR4) sous imatinib et maintenu une MR4 sous ponatinib après un changement de imatinib. Les patients éligibles ont déjà été traités par l'imatinib en tant qu'inhibiteur unique de la tyrosine kinase (au moins 4 ans) et ont documenté MR4 (au moins 12 mois) au moment du passage au ponatinib pour entrer dans l'étude.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il y a une décennie, on pensait que l'arrêt du traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique en phase chronique (LMC-PC) pouvait être inéluctablement suivi d'une rechute, même dans le cadre d'une réponse moléculaire complète. Ce paradigme reposait principalement sur deux faits : l'absence de l'effet connu greffe vs leucémie de la greffe de moelle osseuse, et la démonstration que les cellules souches quiescentes étaient résistantes à l'ITK. Jusque-là, la norme de soins consistait à traiter indéfiniment les patients atteints de LMC-PC avec un ITK. Les avantages médicaux potentiels d'un arrêt réussi comprennent la minimisation des interactions médicamenteuses, l'élimination des effets secondaires chroniques et la grossesse sans exposition aux ITK. Par conséquent, les médecins, ainsi que les patients, ont montré un vif intérêt pour explorer les stratégies de sevrage des inhibiteurs de BCR-ABL.

Ce paradigme de traitement indéfini des patients atteints de LMC-PC avec des ITK a été brisé par l'étude française "Stop imatinib study" (STIM), qui a étudié la faisabilité de l'arrêt de l'imatinib dans un groupe hautement sélectionné de patients ayant atteint et maintenu une réponse moléculaire complète (CMR) définie comme niveaux indétectables de BCR-ABL avec une sensibilité d'échantillon élevée (10-5 ou plus) pendant au moins 2 ans. Avec un suivi médian de 30 mois, 39 % des patients ont arrêté avec succès le traitement par l'imatinib. Cela a fourni la première preuve que l'obtention et le maintien de réponses moléculaires profondes sont une condition préalable à la réussite de l'arrêt du traitement.

Depuis l'étude phare du Groupe français, dirigée par Mahon et Reiffers, de multiples essais ont étudié le rôle potentiel de l'arrêt de l'imatinib pour atteindre un TFR stable. La plupart d'entre eux nécessitaient l'absence de BCR-ABL indétectable pour inclure le patient dans l'étude donnée. En effet, la plus grande étude d'abandon, l'EURO-SKI, et l'étude ISAV nécessitent une réponse MR4 ou mieux pour être éligibles. La définition de la rechute a également varié. Dans des études antérieures, il était plus strict et le déclencheur de la réinitialisation du traitement était la détection du transcrit. Cependant, d'autres études ont défini la rechute comme la perte de la réponse moléculaire majeure (MMR). La plus grande étude en cours, l'EURO-SKI, a également défini la rechute comme la perte de la réponse moléculaire majeure. Toutes études confondues, la probabilité médiane d'ISF à 2 ans est de 51 %.

L'expérience est similaire chez les patients traités par nilotinib en amont. L'essai ENESTfreedom a inclus 215 patients traités en première ligne par nilotinib ayant obtenu une MR4,5, et ayant ensuite reçu une phase de consolidation par nilotinib 600 mg par jour pendant un an. Après cette phase, les patients avec un MR4.5 stable ont arrêté le traitement. Les résultats ont montré que la probabilité d'ISF à 48 semaines était de 51,6 %.

D'autres essais ont exploré la possibilité d'une thérapie de consolidation avec des ITK de deuxième génération (2GTKI) chez des patients précédemment traités par l'imatinib. Il y a quelques années, l'essai ENESTcmr a montré que chez les patients n'ayant pas atteint une MR4,5, deux fois plus de patients randomisés pour nilotinib vs imatinib atteignaient une MR4,5 après 12 mois de traitement, leur permettant d'être éligibles aux essais d'arrêt.

Le rationnel de l'essai ENEStop réside dans cette expérience antérieure et explique son design : les patients traités antérieurement par imatinib, et ayant obtenu une MR4,5 avec nilotinib en seconde ligne, ont bénéficié d'une consolidation avec nilotinib pendant 1 ou 2 ans, puis si le MR4.5 était stable, étaient éligibles pour arrêter le traitement. Avec cette stratégie, la probabilité d'ISF à 48 semaines était de 58 %. Une approche similaire a été suivie par les investigateurs japonais, mais avec des patients ayant été traités par dasatinib en seconde ligne. La probabilité d'ISF 2 ans après l'arrêt était de 48 %.

Réponse de la thérapie de sauvetage après une rechute Les patients après une rechute ont été traités à nouveau, la plupart d'entre eux avec l'ITK qu'ils avaient reçu à l'arrêt précédent. Dans l'étude STIM, en termes de récupération de la réponse moléculaire, 61 patients ont eu une récidive moléculaire, 56 ont retrouvé un niveau de transcrit BCR-ABL indétectable après une médiane de 4 mois sous imatinib (intervalle 0-21 mois). Cinq patients ne sont pas revenus à un niveau de transcrit indétectable : quatre sont restés sans traitement avec un transcrit détectable (plage de 0,05 % à 0,3 %) et un patient a été remplacé par dasatinib en raison d'une perte de réponse cytogénétique complète (CCyR). Aucune perte de réponse hématologique ou progression vers une phase avancée n'a été notée après l'arrêt de l'imatinib.

Des résultats similaires ont été observés dans une autre étude avec un suivi médian de 33 mois et 55 % de patients répondant à la définition du protocole de rechute moléculaire (BCR-ABL détecté par RT-qPCR dans deux tests consécutifs). Vingt et un des 22 patients qui ont redémarré l'imatinib ont retrouvé un niveau de transcrit BCR-ABL indétectable. Un patient est resté en MMR au suivi de 14 mois.

Si l'on prend les études dans leur ensemble, la probabilité de retrouver le ROR est de près de 100 %, et la probabilité de retrouver le RMC varie de 89 %.

La justification de la conception de l'étude Le ponatinib a montré qu'il induisait des réponses moléculaires plus profondes par rapport à l'imatinib. Par conséquent, le traitement par ponatinib pourrait augmenter la proportion de patients pouvant interrompre le traitement avec succès. Cette stratégie qui comprend le changement de traitement pour un traitement plus puissant avant l'arrêt du traitement n'a été évaluée dans aucun des essais cliniques précédents et sera explorée dans la présente étude.

Dans ce cadre, l'objectif est de déterminer le taux de réussite de la TFR au cours des 48 premières semaines suivant l'arrêt du traitement chez les patients qui ont atteint une MR4 sous imatinib et maintenu une MR4 sous ponatinib après un passage à l'imatinib. Les patients éligibles ont déjà été traités par l'imatinib en tant qu'inhibiteur unique de la tyrosine kinase (au moins 4 ans) et ont documenté MR4 (au moins 12 mois) au moment du passage au ponatinib pour entrer dans l'étude.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

40

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

  • Nom: Begonya Maestro, PhD
  • Numéro de téléphone: (0034) 911923700
  • E-mail: ponazero@ifth.es

Sauvegarde des contacts de l'étude

  • Nom: Rocio Prieto, PhD
  • Numéro de téléphone: (0034) 911923700
  • E-mail: ponazero@ifth.es

Lieux d'étude

  • Espagne
      • Barcelona, Espagne, 08035
        • Recrutement
        • Hospital Vall d'hebrón
        • Contact:
          • Guillermo Orti, Dr.
      • Las Palmas De Gran Canaria, Espagne, 35010
        • Recrutement
        • Hospital Universitario de Gran Canarias Dr. Negrín
        • Contact:
          • Maria Teresa Gomez, Dr.
      • Madrid, Espagne, 28034
        • Recrutement
        • Hospital Universitario Ramon y Cajal
        • Contact:
      • Madrid, Espagne, 28041
        • Recrutement
        • Hospital Universitario Doce de Octubre
        • Contact:
          • Rosa Ayala, MD PhD
      • Madrid, Espagne, 28006
        • Recrutement
        • Hospital Unversitario de la Princesa
        • Contact:
      • Málaga, Espagne, 29010
        • Recrutement
        • Hospital Regional De Malaga
        • Contact:
          • Antonio Jimenez, Dr.
      • Salamanca, Espagne, 37007
        • Recrutement
        • Hospital Universitario De Salamanca
        • Contact:
          • Fermin Sanchez-Guija, MD PhD
      • Valencia, Espagne, 46010
        • Recrutement
        • Hospital Clínico Universitario de Valencia
        • Contact:
          • Juan Carlos Hernandez Boluda, Dr.
    • Barcelona
      • Badalona, Barcelona, Espagne, 08916
        • Recrutement
        • Hospital Trials i Pujol
        • Contact:
          • Blanca Xicoy, Dr.

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

14 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans.
  2. Statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2.
  3. Patient avec un diagnostic de LMC-PC BCR-ABL positif.
  4. Le patient a reçu un minimum de 4 ans de traitement par l'imatinib, en tant que traitement TKI unique.
  5. Le patient a atteint la MR4 pendant au moins 12 mois avec un traitement à l'imatinib, et déterminé par l'évaluation en laboratoire PCR lors de la sélection.
  6. Fonction adéquate des organes cibles.
  7. Les patients doivent avoir les valeurs d'électrolytes suivantes ≥ limites LLN ou corrigées dans les limites normales avec des suppléments avant la première dose du médicament à l'étude : potassium, magnésium, calcium total (corrigé pour l'albumine sérique).
  8. Les patients doivent avoir une fonction médullaire normale
  9. Les patients atteints de diabète préexistant bien contrôlé ne sont pas exclus.
  10. Avoir un intervalle QTcF normal lors de l'évaluation ECG de dépistage, défini comme un QTcF ≤ 450 ms chez les hommes ou ≤ 470 ms chez les femmes.
  11. Avoir un test de grossesse négatif documenté avant l'inscription
  12. Être disposé et capable de se conformer aux visites prévues et aux procédures d'étude.
  13. Consentement éclairé écrit obtenu avant toute procédure de dépistage.

Critère d'exclusion:

  1. Antécédents AP, BC ou greffe autologue ou allogénique.
  2. Patients avec transcrit atypique connu.
  3. Mutation(s) résistante(s) au traitement de la LMC.
  4. Prenez des médicaments avec un risque connu de torsades de pointes (Annexe A)
  5. Le patient a déjà tenté d'arrêter définitivement le traitement par l'imatinib ou le ponatinib.
  6. Maladie médicale concomitante grave et/ou incontrôlée qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait entraîner des risques de sécurité inacceptables.
  7. Avoir une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, non contrôlée ou active.
  8. Avoir une hypertension non contrôlée (pression artérielle diastolique > 90 mmHg ; systolique > 150 mmHg).
  9. Avoir des antécédents d'abus d'alcool.
  10. Antécédents de pancréatite aiguë dans l'année précédant l'entrée à l'étude ou antécédents médicaux de pancréatite chronique.
  11. Avoir un syndrome de malabsorption ou une autre maladie gastro-intestinale qui pourrait affecter l'absorption orale du médicament à l'étude.
  12. Présence connue d'un trouble hémorragique congénital ou acquis significatif non lié au cancer.
  13. Avoir des antécédents d'une autre tumeur maligne ; l'exception est si les patients sont sans maladie depuis au moins 5 ans.
  14. Avoir subi une intervention chirurgicale dans les 14 jours précédant la première dose de ponatinib.
  15. Traitement avec d'autres traitements expérimentaux dans les 4 semaines suivant le jour 1.
  16. Patients recevant activement un traitement avec des inhibiteurs et/ou des inducteurs puissants du CYP3A4.
  17. Patients recevant activement un traitement par des plantes médicinales qui sont de puissants inhibiteurs et/ou inducteurs du CYP3A4.
  18. Les patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QT.
  19. Avoir une infection en cours ou active.
  20. Avoir des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine.
  21. Vous avez une hypersensibilité à la substance active ponatinib ou à l'un de ses ingrédients inactifs.
  22. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes).

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Traitement au ponatinib
Les patients seront traités avec 15 mg/jour de ponatinib pendant 48 semaines. Si un patient maintient une MR4 pendant les 48 semaines, il sera éligible pour commencer la phase de TFR du ponatinib. Si un patient a confirmé la perte de MR4 (deux BCR-ABL > 0,01 % IS consécutifs) ou la perte de MMR (aucune confirmation nécessaire), il ne sera pas éligible pour la phase TFR. Au lieu de cela, il recommencera le traitement par l'imatinib.
Médicament: Ponatinib
Tous les patients prendront 15 mg/jour de ponatinib par voie orale pendant 48 semaines.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Perte MR4
Délai: 96 semaines (48 semaines de phase de consolidation du ponatinib plus 48 semaines de rémission sans traitement par le ponatinib)
Proportion de patients sans perte confirmée de MR4 ou de MMR (ne nécessitant pas de confirmation) dans les 48 semaines suivant l'arrêt du traitement par le ponatinib.
96 semaines (48 semaines de phase de consolidation du ponatinib plus 48 semaines de rémission sans traitement par le ponatinib)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Fundación Teófilo Hernando, Spain

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Juan Luis Steegmann, MD PhD, Fundación de Investigación Biomédica - Hospital Universitario de La Princesa
  • Chercheur principal: Valentin Garcia Gutierrez, MD PhD, Hospital Universitario Ramon y Cajal
  • Chercheur principal: Rosa Ayala, MD PhD, Hospital Universitario Doce de Octubre
  • Chercheur principal: Luis Felipe Casado, Dr., Hospital Universitario Virgen del Rocío
  • Chercheur principal: Fermin Sanchez-Guijo, MD PhD, University of Salamanca
  • Chercheur principal: Juan Carlos Hernandez, Dr., Hospital Clínico Universitario de Valencia
  • Chercheur principal: Guillermo Orti, Dr., Hospital Vall d'hebrón
  • Chercheur principal: Blanca Xicoy, Dr., Hospital German Trials I Pujol
  • Chercheur principal: Antonio Jimenez, Dr., Hospital Regional Universitario de Málaga
  • Chercheur principal: Maria Teresa Gomez, Dr., Hospital Universitario de Gran Canarias Dr. Negrín

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

30 avril 2019

Achèvement primaire (Anticipé)

30 avril 2022

Achèvement de l'étude (Anticipé)

30 avril 2023

Dates d'inscription aux études

Première soumission

31 juillet 2019

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

1 août 2019

Première publication (Réel)

2 août 2019

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

2 août 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

1 août 2019

Dernière vérification

1 août 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • PonaZero_study
  • 2017-004565-27 (Numéro EudraCT)

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

S'abonner