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Ponatinib 15 mg 巩固治疗对慢性粒细胞白血病患者治疗无缓解率的影响

2019年8月1日 更新者：Fundación Teófilo Hernando, Spain

多中心、开放标签、单臂、II 期探索性研究，以评估 Ponatinib 15 mg 一年巩固治疗对费城阳性慢性粒细胞白血病患者治疗无缓解率的影响，这些患者之前已经达到深度伊马替尼的分子反应

与伊马替尼相比，普纳替尼已显示可诱导更深层次的分子反应。 因此，普纳替尼治疗可以增加成功停止治疗的患者比例。 这种策略包括在停止治疗之前将治疗改为更强大的治疗，但之前的任何临床试验均未对此进行评估，并将在当前研究中进行探索。

在此框架中，目的是确定在伊马替尼上达到分子反应 4 (MR4) 并在从伊马替尼。 符合条件的患者之前曾接受过伊马替尼作为独特的酪氨酸激酶抑制剂治疗（至少 4 年），并且在转用普纳替尼进入研究时记录了 MR4（至少 12 个月）。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

十年前，人们认为慢性期慢性粒细胞白血病 (CML-CP) 患者停止酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗后可能不可避免地会复发，即使在完全分子反应的情况下也是如此。 这种范式主要基于两个事实：缺乏已知的骨髓移植的移植物抗白血病效应，以及静止干细胞对 TKI 具有抗性的证明。 在那之前，护理标准是无限期地用 TKI 治疗 CML-CP 患者。 成功戒烟的潜在医疗益处包括最大限度地减少药物相互作用、消除慢性副作用以及在不接触 TKI 的情况下怀孕。 因此，医生和患者都对探索 BCR-ABL 抑制剂的停药策略表现出浓厚的兴趣。

这种用 TKI 无限期治疗 CML-CP 患者的范式被法国“停止伊马替尼研究”(STIM) 打破，该研究调查了伊马替尼在达到并维持完全分子反应 (CMR) 定义的高度选择的患者组中停用伊马替尼的可行性作为具有高样品灵敏度（10-5 或更高）至少 2 年的不可检测 BCR-ABL 水平。 中位随访 30 个月后，39% 的患者成功停止了伊马替尼治疗。 这提供了第一个证据，表明实现和维持深度分子反应是成功停止治疗的先决条件。

自从由 Mahon 和 Reiffers 领导的 French Group 的开创性研究以来，多项试验研究了停用伊马替尼以实现稳定的 TFR 的潜在作用。 他们中的大多数要求不存在无法检测到的 BCR-ABL 才能将患者纳入给定研究。 事实上，最大的停药研究 EURO-SKI 和 ISAV 研究需要 MR4 或更好的反应才有资格。 复发的定义也各不相同。 在早期的研究中，它更为严格，重新开始治疗的触发因素是转录本的检测。 然而，其他研究将复发定义为主要分子反应（MMR）的丧失。 更大规模的研究 EURO-SKI 也将复发定义为主要分子反应的丧失。 综合所有研究，2 年 TFR 的中位概率为 51%。

预先接受尼罗替尼治疗的患者的经历相似。 ENESTfreedom 试验包括 215 名接受尼罗替尼一线治疗并获得 MR4.5，并在一年内每天接受 600 毫克尼罗替尼巩固期治疗的患者。 在此阶段后，那些 MR4.5 稳定的患者停止治疗。 结果显示，48 周时 TFR 的概率为 51.6%。

其他试验探索了在先前接受过伊马替尼治疗的患者中使用第二代 TKI (2GTKI) 进行巩固治疗的可能性。 几年前，ENESTcmr 试验表明，在未达到 MR4.5 的患者中，经过 12 个月的治疗后，随机分配至尼罗替尼组和伊马替尼组的患者达到 MR4.5 的人数是随机分配组的两倍，这使他们有资格参加停药试验。

ENESTop 试验的合理性在于以前的经验并解释了它的设计：以前接受过伊马替尼治疗并在二线使用尼罗替尼获得 MR4.5 的患者在 1 或 2 年期间接受了尼罗替尼巩固治疗，然后如果MR4.5 稳定，符合停止治疗的条件。 采用这种策略，48 周时 TFR 的概率为 58%。 日本研究人员采用了类似的方法，但患者已接受二线达沙替尼治疗。 停药后 2 年出现 TFR 的概率为 48%。

复发后挽救治疗的反应 复发后的患者再次接受治疗，其中大多数患者使用之前停用的 TKI。 在 STIM 研究中，就恢复分子学反应而言，61 名患者出现分子学复发，56 名患者在使用伊马替尼中位数 4 个月（范围 0-21 个月）后恢复了不可检测的 BCR-ABL 转录水平。 五名患者没有恢复到不可检测的转录物水平：四名患者保持未治疗，但可检测到转录物（范围 0.05% 至 0.3%），一名患者由于完全细胞遗传学反应 (CCyR) 丧失而转用达沙替尼。 停止伊马替尼后，未发现血液学反应丧失或进展至晚期。

在另一项中位随访 33 个月的研究中观察到类似的结果，55% 的患者符合分子复发的方案定义（在两次连续测试中通过 RT-qPCR 检测到 BCR-ABL）。 重新开始使用伊马替尼的 22 名患者中有 21 名恢复了无法检测到的 BCR-ABL 转录物水平。 一名患者在 14 个月的随访中仍保持 MMR。

综合研究，重新获得 MMR 的概率几乎为 100%，重新获得 CMR 的概率为 89%。

研究设计的基本原理 与伊马替尼相比，普纳替尼可诱导更深层次的分子反应。 因此，普纳替尼治疗可以增加成功停止治疗的患者比例。 这种策略包括在停止治疗之前将治疗改为更强大的治疗，但之前的任何临床试验均未对此进行评估，并将在当前研究中进行探索。

在此框架中，目的是确定伊马替尼达到 MR4 并在从伊马替尼转换后普纳替尼维持 MR4 的患者停止治疗后前 48 周内的成功 TFR 率。 符合条件的患者之前曾接受过伊马替尼作为独特的酪氨酸激酶抑制剂治疗（至少 4 年），并且在转用普纳替尼进入研究时记录了 MR4（至少 12 个月）。

研究类型

介入性

注册 (预期的)

40

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

  • 姓名：Begonya Maestro, PhD
  • 电话号码：(0034) 911923700
  • 邮箱：ponazero@ifth.es

研究联系人备份

  • 姓名：Rocio Prieto, PhD
  • 电话号码：(0034) 911923700
  • 邮箱：ponazero@ifth.es

学习地点

  • 西班牙
      • Barcelona、西班牙、08035
        • 招聘中
        • Hospital Vall d'hebrón
        • 接触：
          • Guillermo Orti, Dr.
      • Las Palmas De Gran Canaria、西班牙、35010
        • 招聘中
        • Hospital Universitario de Gran Canarias Dr. Negrín
        • 接触：
          • Maria Teresa Gomez, Dr.
      • Madrid、西班牙、28034
        • 招聘中
        • Hospital Universitario Ramon y Cajal
        • 接触：
      • Madrid、西班牙、28041
        • 招聘中
        • Hospital Universitario Doce de Octubre
        • 接触：
          • Rosa Ayala, MD PhD
      • Madrid、西班牙、28006
        • 招聘中
        • Hospital Unversitario de la Princesa
        • 接触：
      • Málaga、西班牙、29010
        • 招聘中
        • Hospital Regional De Malaga
        • 接触：
          • Antonio Jimenez, Dr.
      • Salamanca、西班牙、37007
        • 招聘中
        • Hospital Universitario De Salamanca
        • 接触：
          • Fermin Sanchez-Guija, MD PhD
      • Valencia、西班牙、46010
        • 招聘中
        • Hospital Clínico Universitario de Valencia
        • 接触：
          • Juan Carlos Hernandez Boluda, Dr.
    • Barcelona
      • Badalona、Barcelona、西班牙、08916
        • 招聘中
        • Hospital Trials i Pujol
        • 接触：
          • Blanca Xicoy, Dr.

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

14年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. ≥ 18 岁的男性或女性患者。
  2. ECOG 体能状态 0、1 或 2。
  3. 诊断为 BCR-ABL 阳性 CML-CP 的患者。
  4. 患者已接受至少 4 年的伊马替尼治疗，作为独特的 TKI 疗法。
  5. 患者在接受伊马替尼治疗的至少 12 个月内达到 MR4，并在筛选时通过 PCR 实验室评估确定。
  6. 足够的终末器官功能。
  7. 患者必须具有以下电解质值 ≥ LLN 限值或在研究药物首次给药前通过补充剂校正至正常限值内：钾、镁、总钙（针对血清白蛋白校正）。
  8. 患者必须具有正常的骨髓功能
  9. 不排除先前存在的、控制良好的糖尿病患者。
  10. 筛选心电图评估时 QTcF 间期正常，定义为男性 QTcF ≤ 450 ms 或女性 QTcF ≤ 470 ms。
  11. 在入学前记录阴性妊娠试验
  12. 愿意并能够遵守预定的访问和研究程序。
  13. 在任何筛选程序之前获得的书面知情同意书。

排除标准：

  1. 先前的 AP、BC 或自体或同种异体移植。
  2. 具有已知非典型转录本的患者。
  3. CML 治疗耐药突变。
  4. 正在服用具有已知尖端扭转型室性心动过速风险的药物（附录 A）
  5. 患者曾试图永久停止伊马替尼或普纳替尼治疗。
  6. 研究者认为可能导致不可接受的安全风险的严重和/或不受控制的并发医学疾病。
  7. 患有临床上显着的、不受控制的或活跃的心血管疾病。
  8. 患有不受控制的高血压（舒张压 > 90 mmHg；收缩压 > 150 mmHg）。
  9. 有酗酒史。
  10. 进入研究前 1 年内有急性胰腺炎病史或既往有慢性胰腺炎病史。
  11. 患有吸收不良综合征或其他可能影响研究药物口服吸收的胃肠道疾病。
  12. 已知存在与癌症无关的显着先天性或获得性出血性疾病。
  13. 有另一种恶性肿瘤病史；除非患者已至少 5 年无病。
  14. 在首次服用普纳替尼前 14 天内接受过手术。
  15. 在第 1 天后的 4 周内接受其他研究治疗。
  16. 积极接受强 CYP3A4 抑制剂和/或诱导剂治疗的患者。
  17. 积极接受强效 CYP3A4 抑制剂和/或诱导剂草药治疗的患者。
  18. 目前正在接受任何可能延长 QT 间期的药物治疗的患者。
  19. 有持续性或活动性感染。
  20. 有已知的人类免疫缺陷病毒感染史。
  21. 对普纳替尼活性物质或其任何非活性成分过敏。
  22. 孕妇或哺乳期妇女。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：普纳替尼治疗
患者将在 48 周内接受 15 毫克/天的普纳替尼治疗。 如果患者在整个 48 周内保持 MR4，他/她将有资格开始 ponatinib TFR 阶段。 如果患者已确认 MR4 丢失（连续两次 BCR-ABL > 0.01% IS）或 MMR 丢失（无需确认），则他/她将没有资格进入 TFR 阶段。 相反，他/她将重新开始伊马替尼治疗。
药品：普纳替尼
所有患者将在 48 周内口服 15 毫克/天的普纳替尼。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
损失 MR4
大体时间：96周（48周ponatinib巩固期加48周ponatinib无治疗缓解期）
普纳替尼治疗停止后 48 周内未确认 MR4 丢失或 MMR 丢失（不需要确认）的患者比例。
96周（48周ponatinib巩固期加48周ponatinib无治疗缓解期）

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Fundación Teófilo Hernando, Spain

调查人员

  • 首席研究员：Juan Luis Steegmann, MD PhD、Fundación de Investigación Biomédica - Hospital Universitario de La Princesa
  • 首席研究员：Valentin Garcia Gutierrez, MD PhD、Hospital Universitario Ramon y Cajal
  • 首席研究员：Rosa Ayala, MD PhD、Hospital Universitario Doce de Octubre
  • 首席研究员：Luis Felipe Casado, Dr.、Hospital Universitario Virgen del Rocío
  • 首席研究员：Fermin Sanchez-Guijo, MD PhD、University of Salamanca
  • 首席研究员：Juan Carlos Hernandez, Dr.、Hospital Clínico Universitario de Valencia
  • 首席研究员：Guillermo Orti, Dr.、Hospital Vall d'hebrón
  • 首席研究员：Blanca Xicoy, Dr.、Hospital German Trials I Pujol
  • 首席研究员：Antonio Jimenez, Dr.、Hospital Regional Universitario de Málaga
  • 首席研究员：Maria Teresa Gomez, Dr.、Hospital Universitario de Gran Canarias Dr. Negrín

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2019年4月30日

初级完成 (预期的)

2022年4月30日

研究完成 (预期的)

2023年4月30日

研究注册日期

首次提交

2019年7月31日

首先提交符合 QC 标准的

2019年8月1日

首次发布 (实际的)

2019年8月2日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2019年8月2日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2019年8月1日

最后验证

2019年8月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • PonaZero_study
  • 2017-004565-27 (EudraCT编号)

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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