イブルチニブ耐性B細胞悪性腫瘍におけるERK 1/2シグナル伝達

包含基準:

• 参加者は、次の基準のいずれかを満たす必要があります。

  • ワルデンストレームマクログロブリン血症に関する第2回国際ワークショップのコンセンサスパネルガイドラインを使用した治療基準を満たすワルデンストレームマクログロブリン血症（WM）の臨床病理学的診断31、または血清IgMレベルが6,000mg以上の高リスク疾患を有する32。
  • CLL 2018基準に関する国際ワークショップによる慢性リンパ性白血病（CLL）の確定診断.33
  • -マントル細胞リンパ腫（MCL）または辺縁帯リンパ腫（MZL）の組織学的または細胞学的に確認された診断。
• 参加者は、BTKCys481 および/または PLCγ2 変異を持っている必要があります。 ゲノムの変化は、NeoGenomics Laboratories で実行されたシーケンスによって確認されている必要があります。
• すべての参加者は、National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ガイドラインに基づいてイブルチニブ単剤療法を積極的に受けている間に、疾患の進行を経験している必要があります。
• すべての参加者は、研究登録時にイブルチニブ単剤療法を積極的に受けている必要があります。 治療にギャップのある参加者、または研究への参加直前にイブルチニブ以外の抗がん治療を受けた参加者は適格ではありません。
• -参加者は、サイクル1日1の前に最低3週間、安定した用量のイブルチニブ単剤療法を受けている必要があります。
• 年齢は18歳以上。
• -ECOGパフォーマンスステータス≤1（付録Aを参照）

• 参加者は測定可能な疾患を持っている必要があります。

  • WMの参加者：血清免疫グロブリンM（IgM）の存在で、最小IgMレベルが> 2×機関の正常上限。

  • CLLの参加者:

    • 1.5cm以上の触知可能またはCTで測定可能なリンパ節腫脹、および/または
    • -リンパ球増加≧5,000/μL、および/または
    • 30%以上の骨髄浸潤
  • MCLまたはMZLの参加者：少なくとも1つの次元で正確に測定できる少なくとも1つの病変（非結節性病変の場合は記録される最長直径、結節性病変の場合は短軸）は、従来のイメージングで20 mm以上（2 cm以上）またはスパイラルCTスキャンで10mm以上。 患者が以前に放射線照射を受けたことがある場合、放射線照射以降の病変の進行の証拠がなければなりません。

• 参加者は、以下に定義されているように、適切な臓器および骨髄機能を備えている必要があります。

  • 絶対好中球数≧750/mcL
  • 血小板数≧50,000/mcL
  • -総ビリルビン≤1.5×施設の正常上限（ULN）、または
  • -総ビリルビン≤2×施設ULN 上昇がギルバート症候群に起因する場合
  • AST (SGOT) / ALT(SGPT) ≤ 2.5 × 機関のULN、または
  • -AST（SGOT）/ ALT（SGPT）≤5×施設のULN（上昇が腫瘍性疾患による浸潤の結果である場合）
  • -クレアチニン≤1.5×施設のULN、または
  • クレアチニンクリアランス ≥ 60 mL/分/1.73 クレアチニン レベルが 1.5 × 機関の正常値を超える参加者の m2 (Cockcroft-Gault 式で計算)
• 発育中のヒト胎児に対するイブルチニブまたは LY3214996 の影響は不明です。 この理由と、抗がん剤は催奇形性であることが知られているため、出産の可能性のある女性と男性は、研究に参加する前と研究期間中、適切な避妊法（ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。参加。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびイブルチニブまたはLY3214996投与の完了後4か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
• 経口薬を飲み込んで保持する能力。

除外基準:

• -試験薬の初回投与前4週間以内に大手術を受けた参加者。
• -以前にERK阻害剤による治療を受けたことがある参加者には、LY3214996による以前の治療が含まれますが、これに限定されません。
• CNS 疾患の関与が知られている参加者は、この臨床試験から除外する必要があります。これは、予後が不良であり、神経学的およびその他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経学的機能障害を発症することが多いためです。
• -LY3214996またはイブルチニブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• -異なる悪性腫瘍の病歴を持つ個人は、次の例外を除いて不適格です：研究登録前に最低3年間治療を受け、無病である個人、または治療する研究者によってリスクが低いと見なされた個人。病気の再発のために。 さらに、過去 3 年以内に診断された場合、以下のがんを有する個人が適格です: 皮膚の基底細胞がんまたは扁平上皮がん、上皮内の乳がんまたは子宮頸がん、および治療を必要としない低リスクの前立腺がん。
• -試験登録時に、強力または中程度のCYP3A阻害剤または誘導剤による併用療法が必要であることがわかっている参加者。 試験治療期間中は、強力または中程度の CYP3A 阻害剤または誘導剤の使用は禁止されています。
• -試験登録時に、CYP3A4の敏感な基質または狭い治療範囲を持つCYP3A4によってクリアされる薬物による併用療法が必要であることがわかっている参加者。 これらの薬物の使用は、試験治療期間中は禁止されています。
• -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患。
• LY3214996 とイブルチニブは催奇形性または流産作用の可能性がある薬剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されます。 LY3214996またはイブルチニブによる母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がLY3214996またはイブルチニブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。 妊娠の可能性がある女性には、試験薬の初回投与前に血清妊娠検査が陰性である必要があります。
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）またはB型またはC型肝炎の血清陽性であることが知られている参加者。
• -重要な視力低下を伴う中心または枝網膜動脈または静脈閉塞の病歴または所見のある参加者、または視覚障害を引き起こす他の網膜疾患