Signalizace ERK 1/2 u malignit B-buněk rezistentních na ibrutinib

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí splňovat jedno z následujících kritérií:

  • Klinickopatologická diagnostika Waldenstromovy makroglobulinémie (WM) splňující kritéria pro léčbu podle pokynů konsenzuálního panelu z Druhého mezinárodního workshopu o Waldenstromově makroglobulinémii31 nebo mají vysoce rizikové onemocnění s hladinou IgM v séru 6000 mg nebo vyšší.32
  • Potvrzená diagnóza chronické lymfocytární leukémie (CLL) na mezinárodním workshopu o kritériích CLL 2018.33
  • Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza lymfomu z plášťových buněk (MCL) nebo lymfomu marginální zóny (MZL).
• Účastníci musí mít mutaci BTKCys481 a/nebo PLCγ2. Genomické změny musely být potvrzeny sekvenováním provedeným v NeoGenomics Laboratories.
• Všichni účastníci musí mít zkušenost s progresí onemocnění při aktivním podávání ibrutinibu v monoterapii na základě pokynů National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
• Všichni účastníci musí v době vstupu do studie aktivně dostávat monoterapii ibrutinibem. Účastníci s mezerou v léčbě nebo ti, kteří bezprostředně před vstupem do studie podstoupili jinou protinádorovou léčbu než ibrutinib, nejsou způsobilí.
• Účastníci museli být na stabilní dávce ibrutinibu v monoterapii minimálně 3 týdny před cyklem 1 den 1.
• Věk ≥ 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤ 1 (viz příloha A)

• Účastníci musí mít měřitelnou nemoc:

  • Účastníci s WM: přítomnost sérového imunoglobulinu M (IgM) s minimální hladinou IgM > 2 × institucionální horní hranice normálu.

  • Účastníci s CLL:

    • Hmatná nebo CT měřitelná lymfadenopatie ≥ 1,5 cm, A/NEBO
    • Lymfocytóza ≥ 5 000/μL, A/NEBO
    • Postižení kostní dřeně ≥ 30 %
  • Účastníci s MCL nebo MZL: alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat u neuzlových lézí a krátká osa u lézí uzlin), jako ≥ 20 mm (≥ 2 cm) konvenčním zobrazováním nebo > 10 mm se spirálním CT skenem. Pokud byl pacient již dříve ozařován, musí existovat důkaz o progresi léze od ozařování.

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 750/mcL
  • Počet krevních destiček ≥ 50 000/mcl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ústavní horní hranice normálu (ULN), NEBO
  • Celkový bilirubin ≤ 2 × ústavní ULN, pokud je zvýšení způsobeno Gilbertovým syndromem
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 × institucionální ULN, NEBO
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 5 × ústavní ULN, pokud je elevace výsledkem infiltrace neoplastickým onemocněním
  • Kreatinin ≤ 1,5 × ústavní ULN, OR
  • Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad 1,5 × institucionální norma (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice)
• Účinky ibrutinibu nebo LY3214996 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že protinádorová léčiva jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu trvání studie. účast. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání ibrutinibu nebo LY3214996.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
• Účastníci, kteří již dříve podstoupili léčbu inhibitorem ERK, včetně, ale bez omezení na předchozí léčbu LY3214996.
• Účastníci se známým postižením CNS by měli být vyloučeni z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako LY3214996 nebo ibrutinib.
• Jedinci s anamnézou jiné malignity nejsou způsobilí s následujícími výjimkami: jedinci, kteří byli léčeni a jsou bez onemocnění minimálně 3 roky před zařazením do studie, nebo jedinci, kteří jsou ošetřujícím zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem pro recidivu onemocnění. Kromě toho jsou způsobilí jedinci s následujícími druhy rakoviny, pokud byly diagnostikovány během posledních 3 let: bazální nebo spinocelulární karcinomy kůže, karcinomy prsu nebo děložního čípku in situ a nízkorizikový karcinom prostaty, který podle posouzení ošetřujícího zkoušejícího nevyžaduje léčbu.
• Účastníci, o kterých je v době zařazení do studie známo, že vyžadují současnou léčbu silnými nebo středně silnými inhibitory nebo induktory CYP3A. Používání silných nebo středně silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A je po dobu trvání zkušební léčby zakázáno.
• Účastníci, o kterých je v době zařazení do studie známo, že vyžadují současnou léčbu citlivými substráty CYP3A4 nebo léky vylučovanými CYP3A4, které mají úzké terapeutické rozmezí. Užívání těchto léků je po dobu zkušební léčby zakázáno.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na: probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože LY3214996 a ibrutinib jsou látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky LY3214996 nebo ibrutinibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena LY3214996 nebo ibrutinibem. U žen ve fertilním věku je před první dávkou studovaného léku vyžadován negativní těhotenský test v séru.
• Účastníci, o kterých je známo, že jsou séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitidu B nebo C.
• Účastníci s anamnézou nebo nálezy centrální nebo větvené retinální tepny nebo venózní okluze s výrazným zhoršením zraku nebo jinými onemocněními sítnice způsobujícími zhoršení zraku