ERK 1/2 Signalering bij Ibrutinib-resistente B-cel maligniteiten

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten voldoen aan een van de volgende criteria:

  • Klinisch-pathologische diagnose van Waldenstrom's macroglobulinemie (WM) die voldoet aan de criteria voor behandeling volgens de richtlijnen van het consensuspanel van de Second International Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia31 of een ziekte met een hoog risico hebben met een serum IgM-spiegel van 6.000 mg of hoger.32
  • Bevestigde diagnose van chronische lymfatische leukemie (CLL) volgens criteria van International Workshop on CLL 2018.33
  • Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van mantelcellymfoom (MCL) of marginale zone-lymfoom (MZL).
• Deelnemers moeten een BTKCys481- en/of PLCγ2-mutatie hebben. Genomische veranderingen moeten zijn bevestigd via sequencing uitgevoerd bij NeoGenomics Laboratories.
• Alle deelnemers moeten ziekteprogressie hebben ervaren terwijl ze actief ibrutinib-monotherapie kregen op basis van de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
• Alle deelnemers moeten actief ibrutinib-monotherapie ontvangen op het moment van deelname aan het onderzoek. Deelnemers met een onderbreking in de behandeling of die onmiddellijk voorafgaand aan deelname aan de studie andere antikankerbehandelingen dan ibrutinib hebben gekregen, komen niet in aanmerking.
• Deelnemers moeten een stabiele dosis ibrutinib-monotherapie hebben gehad gedurende minimaal 3 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 1 (zie bijlage A)

• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben:

  • Deelnemers met WM: aanwezigheid van serumimmunoglobuline M (IgM) met een minimaal IgM-niveau van> 2 × institutionele bovengrens van normaal.

  • Deelnemers met CLL:

    • Voelbare of CT-meetbare lymfadenopathie ≥ 1,5 cm, EN/OF
    • Lymfocytose ≥ 5.000/μL, EN/OF
    • Beenmergbetrokkenheid van ≥ 30%
  • Deelnemers met MCL of MZL: ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥ 20 mm (≥ 2 cm) met conventionele beeldvorming of > 10 mm met spiraal CT-scan. Als de patiënt eerder is bestraald, moet er bewijs zijn van progressie in de laesie sinds de bestraling.

• Deelnemers moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 750/mcl
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/mcl
  • Totaal Bilirubine ≤ 1,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN), OF
  • Totaal bilirubine ≤ 2 × institutionele ULN als verhoging te wijten is aan het syndroom van Gilbert
  • AST (SGOT) / ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionele ULN, OF
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 5 × institutionele ULN als elevatie het gevolg is van infiltratie door neoplastische ziekte
  • Creatinine ≤ 1,5 × institutionele ULN, OF
  • Creatinineklaring ≥ 60 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met creatininewaarden hoger dan 1,5 × institutioneel normaal (berekend via de Cockcroft-Gault-vergelijking)
• De effecten van ibrutinib of LY3214996 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat antikankermiddelen teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van het onderzoek. deelname. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van ibrutinib of LY3214996.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die een grote operatie hebben ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie.
• Deelnemers die eerder zijn behandeld met een ERK-remmer, inclusief maar niet beperkt tot eerdere behandeling met LY3214996.
• Deelnemers met een bekende betrokkenheid van het CZS moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als LY3214996 of ibrutinib.
• Personen met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit komen niet in aanmerking, met de volgende uitzonderingen: personen die zijn behandeld en ziektevrij zijn gedurende minimaal 3 jaar voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek, of personen die door de behandelend onderzoeker worden beschouwd als personen met een laag risico voor terugkeer van de ziekte. Bovendien komen personen met de volgende vormen van kanker in aanmerking als ze in de afgelopen 3 jaar zijn gediagnosticeerd: basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid, borst- of baarmoederhalscarcinomen in situ, en prostaatkanker met een laag risico waarvoor geen behandeling nodig is, zoals beoordeeld door de behandelend onderzoeker.
• Deelnemers van wie op het moment van deelname aan de studie bekend is dat ze gelijktijdige therapie met sterke of matige CYP3A-remmers of -inductoren nodig hebben. Het gebruik van sterke of matige CYP3A-remmers of -inductoren is verboden voor de duur van de proefbehandeling.
• Deelnemers van wie op het moment van deelname aan de studie bekend is dat ze gelijktijdige therapie nodig hebben met gevoelige substraten van CYP3A4 of geneesmiddelen die door CYP3A4 worden geklaard en die een smal therapeutisch bereik hebben. Het gebruik van deze medicijnen is verboden tijdens de proefbehandeling.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot: aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat LY3214996 en ibrutinib middelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met LY3214996 of ibrutinib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met LY3214996 of ibrutinib. Een negatieve serumzwangerschapstest is vereist voor vrouwen die zwanger kunnen worden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
• Deelnemers waarvan bekend is dat ze seropositief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis B of C.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis of bevindingen van centrale of vertakte retinale slagader of veneuze occlusie met aanzienlijk minder zicht, of andere retinale aandoeningen die een visuele beperking veroorzaken