Передача сигналов ERK 1/2 при резистентных к ибрутинибу В-клеточных злокачественных опухолях

Критерии включения:

• Участники должны соответствовать одному из следующих критериев:

  • Клинико-патологический диагноз макроглобулинемии Вальденстрема (ВВ), отвечающий критериям для лечения в соответствии с рекомендациями консенсусной группы Второго международного семинара по макроглобулинемии Вальденстрема31, или имеющие заболевание высокого риска с уровнем IgM в сыворотке 6000 мг или выше.32
  • Подтвержденный диагноз хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) согласно критериям Международного семинара по критериям ХЛЛ 2018 г.33.
  • Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз лимфомы мантийных клеток (MCL) или лимфомы маргинальной зоны (MZL).
• Участники должны иметь мутацию BTKCys481 и/или PLCγ2. Геномные изменения должны быть подтверждены с помощью секвенирования, проведенного в NeoGenomics Laboratories.
• У всех участников должно было наблюдаться прогрессирование заболевания во время активной монотерапии ибрутинибом в соответствии с рекомендациями Национальной комплексной онкологической сети (NCCN).
• Все участники должны активно получать монотерапию ибрутинибом на момент включения в исследование. Участники с перерывом в лечении или получавшие противораковое лечение, отличное от ибрутиниба, непосредственно перед включением в исследование, не имеют права на участие.
• Участники должны были получать стабильную дозу монотерапии ибрутинибом в течение как минимум 3 недель до 1-го дня цикла.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Состояние производительности ECOG ≤ 1 (см. Приложение A)

• Участники должны иметь измеримое заболевание:

  • Участники с WM: наличие сывороточного иммуноглобулина M (IgM) с минимальным уровнем IgM> 2 × установленный верхний предел нормы.

  • Участники с ХЛЛ:

    • Пальпаторно или КТ лимфаденопатия ≥ 1,5 см, И/ИЛИ
    • Лимфоцитоз ≥ 5000/мкл, И/ИЛИ
    • Вовлечение костного мозга ≥ 30%
  • Участники с MCL или MZL: по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено, по крайней мере, в одном измерении (самый длинный диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) как ≥ 20 мм (≥ 2 см) с обычной визуализацией или > 10 мм при спиральной КТ. Если пациент ранее подвергался облучению, должны быть признаки прогрессирования поражения после облучения.

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 750/мкл
  • Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мкл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), ИЛИ
  • Общий билирубин ≤ 2 × ВГН учреждения, если повышение связано с синдромом Жильбера
  • АСТ (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ВГН учреждения, ИЛИ
  • АСТ (SGOT) / АЛТ (SGPT) ≤ 5 × ВГН учреждения, если повышение является результатом инфильтрации неопластическим заболеванием
  • Креатинин ≤ 1,5 × ВГН учреждения, ИЛИ
  • Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина выше 1,5 × институциональной нормы (рассчитано по уравнению Кокрофта-Голта)
• Влияние ибрутиниба или LY3214996 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что противораковые средства обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на протяжении всего исследования. участие. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема ибрутиниба или LY3214996.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства.

Критерий исключения:

• Участники, перенесшие серьезную операцию в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Участники, которые ранее получали лечение ингибитором ERK, включая, помимо прочего, предыдущее лечение LY3214996.
• Участники с известным поражением ЦНС должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу LY3214996 или ибрутинибу.
• Лица с другой злокачественной опухолью в анамнезе не имеют права на участие, за следующими исключениями: лица, которые проходили лечение и не имеют признаков заболевания в течение как минимум 3 лет до включения в исследование, или лица, которые, по мнению лечащего исследователя, относятся к группе низкого риска. на рецидив заболевания. Кроме того, лица со следующими видами рака имеют право на участие, если они были диагностированы в течение последних 3 лет: базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак молочной железы или шейки матки in situ, а также рак предстательной железы низкого риска, который не требует лечения по оценке лечащего исследователя.
• Участники, которым на момент включения в исследование было известно, что им требуется сопутствующая терапия сильными или умеренными ингибиторами или индукторами CYP3A. Использование сильных или умеренных ингибиторов или индукторов CYP3A запрещено на время пробного лечения.
• Участники, которым на момент включения в исследование было известно, что им требуется сопутствующая терапия чувствительными субстратами CYP3A4 или препаратами, очищенными от CYP3A4, которые имеют узкий терапевтический диапазон. Использование этих препаратов запрещено на время пробного лечения.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что LY3214996 и ибрутиниб являются агентами с потенциальными тератогенными или абортивными эффектами. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери LY3214996 или ибрутинибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится LY3214996 или ибрутинибом. Отрицательный сывороточный тест на беременность требуется для женщин детородного возраста до первой дозы исследуемого препарата.
• Участники, о которых известно, что они серопозитивны в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатита В или С.
• Участники с анамнезом или признаками окклюзии центральной или ответвленной артерии сетчатки или венозной окклюзии со значительным ухудшением зрения или другими заболеваниями сетчатки, вызывающими нарушение зрения