Señalización de ERK 1/2 en tumores malignos de células B resistentes a ibrutinib

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben cumplir con uno de los siguientes criterios:

  • Diagnóstico clinicopatológico de macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) que cumple con los criterios para el tratamiento utilizando las pautas del panel de consenso del Segundo Taller Internacional sobre Macroglobulinemia de Waldenstrom31 o tiene una enfermedad de alto riesgo con un nivel sérico de IgM de 6000 mg o más.32
  • Diagnóstico confirmado de leucemia linfocítica crónica (LLC) según los criterios del International Workshop on CLL 2018.33
  • Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de linfoma de células del manto (MCL) o linfoma de la zona marginal (MZL).
• Los participantes deben tener una mutación BTKCys481 y/o PLCγ2. Las alteraciones genómicas deben haber sido confirmadas mediante secuenciación realizada en NeoGenomics Laboratories.
• Todos los participantes deben haber experimentado una progresión de la enfermedad mientras recibían activamente la monoterapia con ibrutinib según las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN).
• Todos los participantes deben estar recibiendo monoterapia con ibrutinib de forma activa en el momento del ingreso al estudio. Los participantes con una brecha en el tratamiento o que recibieron tratamientos contra el cáncer que no sean ibrutinib inmediatamente antes del ingreso al estudio no son elegibles.
• Los participantes deben haber recibido una dosis estable de monoterapia con ibrutinib durante un mínimo de 3 semanas antes del día 1 del ciclo 1.
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional ECOG ≤ 1 (ver Apéndice A)

• Los participantes deben tener una enfermedad medible:

  • Participantes con WM: presencia de inmunoglobulina M (IgM) sérica con un nivel mínimo de IgM de > 2 × límite superior normal institucional.

  • Participantes con LLC:

    • Linfadenopatía palpable o medible por TC ≥ 1,5 cm, Y/O
    • Linfocitosis ≥ 5,000/μL, Y/O
    • Compromiso de la médula ósea de ≥ 30%
  • Participantes con MCL o MZL: al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como ≥ 20 mm (≥ 2 cm) con imágenes convencionales o > 10 mm con tomografía computarizada espiral. Si el paciente ha sido previamente irradiado, debe haber evidencia de progresión de la lesión desde la radiación.

• Los participantes deben tener una función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 750/mcL
  • Recuento de plaquetas ≥ 50 000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior institucional de la normalidad (LSN), O
  • Bilirrubina total ≤ 2 × ULN institucional si la elevación es atribuible al síndrome de Gilbert
  • AST (SGOT) / ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN institucional, O
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 5 × ULN institucional si la elevación es resultado de infiltración por enfermedad neoplásica
  • Creatinina ≤ 1,5 × ULN institucional, O
  • Depuración de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina superiores a 1,5 × normal institucional (calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault)
• Se desconocen los efectos de ibrutinib o LY3214996 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes anticancerígenos son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración del estudio. participación. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de ibrutinib o LY3214996.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Capacidad para tragar y retener la medicación oral.

Criterio de exclusión:

• Participantes que se hayan sometido a una cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
• Participantes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de ERK, incluido, entre otros, el tratamiento previo con LY3214996.
• Los participantes con afectación conocida de la enfermedad del SNC deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de los eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a LY3214996 o ibrutinib.
• Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, con las siguientes excepciones: las personas que han recibido tratamiento y no tienen la enfermedad durante un mínimo de 3 años antes de la inscripción en el estudio, o las personas que el investigador tratante considera de bajo riesgo. para la recurrencia de la enfermedad. Además, las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó en los últimos 3 años: carcinomas de células basales o de células escamosas de la piel, carcinomas de mama o de cuello uterino in situ y cáncer de próstata de bajo riesgo que no requiere tratamiento a juicio del investigador tratante.
• Participantes que se sabe en el momento de la inscripción en el ensayo que requieren terapia concomitante con inhibidores o inductores potentes o moderados de CYP3A. El uso de inhibidores o inductores potentes o moderados de CYP3A está prohibido durante el tratamiento de prueba.
• Participantes que se sabe en el momento de la inscripción en el ensayo que requieren terapia concomitante con sustratos sensibles de CYP3A4 o medicamentos eliminados por CYP3A4 que tienen un rango terapéutico estrecho. El uso de estos medicamentos está prohibido mientras dure el tratamiento de prueba.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras: infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque LY3214996 e ibrutinib son agentes con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con LY3214996 o ibrutinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con LY3214996 o ibrutinib. Se requiere una prueba de embarazo en suero negativa para las mujeres en edad fértil antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
• Participantes que se sabe que son seropositivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o la hepatitis B o C.
• Participantes con antecedentes o hallazgos de oclusión arterial o venosa retiniana central o de rama con disminución significativa de la visión u otras enfermedades retinianas que causan discapacidad visual