ERK 1/2-Signalweg bei Ibrutinib-resistenten B-Zell-Malignomen

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Die klinisch-pathologische Diagnose von Waldenströms Makroglobulinämie (MW) erfüllt die Behandlungskriterien gemäß den Konsens-Panel-Richtlinien des Zweiten Internationalen Workshops zu Waldenströms Makroglobulinämie31 oder hat eine Hochrisikoerkrankung mit einem Serum-IgM-Spiegel von 6.000 mg oder höher.32
  • Bestätigte Diagnose einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) gemäß den Kriterien des International Workshop on CLL 2018.33
  • Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines Mantelzell-Lymphoms (MCL) oder Marginalzonen-Lymphoms (MZL).
• Die Teilnehmer müssen eine BTKCys481- und/oder PLCγ2-Mutation aufweisen. Genomische Veränderungen müssen durch eine in NeoGenomics Laboratories durchgeführte Sequenzierung bestätigt worden sein.
• Alle Teilnehmer müssen eine Krankheitsprogression erfahren haben, während sie aktiv eine Ibrutinib-Monotherapie erhalten, basierend auf den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
• Alle Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt des Studieneintritts aktiv eine Ibrutinib-Monotherapie erhalten. Teilnehmer mit einer Behandlungslücke oder die unmittelbar vor Studieneintritt andere Krebsbehandlungen als Ibrutinib erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Die Teilnehmer müssen mindestens 3 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 eine stabile Ibrutinib-Monotherapie erhalten haben.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1 (siehe Anhang A)

• Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit haben:

  • Teilnehmer mit MW: Vorhandensein von Serum-Immunglobulin M (IgM) mit einem minimalen IgM-Spiegel von > 2 × institutioneller Obergrenze des Normalwerts.

  • Teilnehmer mit CLL:

    • Tastbare oder CT-messbare Lymphadenopathie ≥ 1,5 cm UND/ODER
    • Lymphozytose ≥ 5.000/μl UND/ODER
    • Knochenmarkbeteiligung von ≥ 30 %
  • Teilnehmer mit MCL oder MZL: Mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 20 mm (≥ 2 cm) mit konventioneller Bildgebung genau gemessen werden kann oder > 10 mm mit Spiral-CT-Scan. Wenn der Patient zuvor bestrahlt wurde, muss seit der Bestrahlung eine Progression der Läsion nachgewiesen werden.

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 750/μl
  • Thrombozytenzahl ≥ 50.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), ODER
  • Gesamtbilirubin ≤ 2 × ULN der Einrichtung, wenn die Erhöhung auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen ist
  • AST (SGOT) / ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionelle ULN, OR
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 5 × institutioneller ULN, wenn die Erhöhung das Ergebnis einer Infiltration durch eine neoplastische Erkrankung ist
  • Kreatinin ≤ 1,5 × institutioneller ULN, OR
  • Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über 1,5 × institutionellem Normalwert (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung)
• Die Auswirkungen von Ibrutinib oder LY3214996 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil Antikrebsmittel bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studie einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen Beteiligung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Ibrutinib- oder LY3214996-Verabreichung eine angemessene Verhütung anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen haben.
• Teilnehmer, die zuvor eine Behandlung mit einem ERK-Inhibitor erhalten haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine vorherige Behandlung mit LY3214996.
• Teilnehmer mit bekannter Beteiligung des ZNS sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie LY3214996 oder Ibrutinib zurückzuführen sind.
• Personen mit einer anderen bösartigen Erkrankung in der Vorgeschichte sind mit den folgenden Ausnahmen nicht teilnahmeberechtigt: Personen, die vor der Aufnahme in die Studie behandelt wurden und mindestens 3 Jahre lang krankheitsfrei waren, oder Personen, bei denen der behandelnde Prüfarzt ein geringes Risiko einschätzt für das Wiederauftreten der Krankheit. Darüber hinaus sind Personen mit den folgenden Krebsarten förderfähig, wenn sie innerhalb der letzten 3 Jahre diagnostiziert wurden: Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut, Brust- oder Gebärmutterhalskrebs in situ und Prostatakrebs mit geringem Risiko, der nach Einschätzung des behandelnden Prüfarztes keiner Behandlung bedarf.
• Teilnehmer, von denen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung bekannt ist, dass sie eine Begleittherapie mit starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren benötigen. Die Anwendung starker oder mäßiger CYP3A-Hemmer oder -Induktoren ist für die Dauer der Studienbehandlung verboten.
• Teilnehmer, von denen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung bekannt ist, dass sie eine Begleittherapie mit empfindlichen CYP3A4-Substraten oder von CYP3A4 zugelassenen Arzneimitteln benötigen, die eine enge therapeutische Breite haben. Die Anwendung dieser Medikamente ist für die Dauer der Studienbehandlung verboten.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da LY3214996 und Ibrutinib Wirkstoffe mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit LY3214996 oder Ibrutinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit LY3214996 oder Ibrutinib behandelt wird. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor der ersten Dosis der Studienmedikation ein negativer Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Teilnehmer, die bekanntermaßen seropositiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis B oder C sind.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte oder Befunden einer zentralen oder verzweigten Netzhautarterie oder eines venösen Verschlusses mit signifikanter Sehschwäche oder anderen Netzhauterkrankungen, die eine Sehbehinderung verursachen