伊布替尼耐药 B 细胞恶性肿瘤中的 ERK 1/2 信号

纳入标准：

• 参与者必须满足以下条件之一：

  • 华氏巨球蛋白血症 (WM) 的临床病理学诊断符合使用第二届华氏巨球蛋白血症国际研讨会共识专家组指南的治疗标准31，或患有血清 IgM 水平为 6,000 毫克或更高的高危疾病。 32
  • 根据 2018 年 CLL 标准国际研讨会，确诊慢性淋巴细胞白血病 (CLL)。 33
  • 套细胞淋巴瘤 (MCL) 或边缘区淋巴瘤 (MZL) 的组织学或细胞学确诊。
• 参与者必须具有 BTKCys481 和/或 PLCγ2 突变。 基因组改变必须通过在 NeoGenomics 实验室进行的测序得到确认。
• 根据美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南，所有参与者都必须在积极接受依鲁替尼单一疗法的同时经历过疾病进展。
• 所有参与者在进入研究时必须积极接受依鲁替尼单一疗法。 有治疗间隙或在进入研究前即刻接受伊布替尼以外的抗癌治疗的参与者不符合资格。
• 在第 1 周期第 1 天之前，参与者必须接受稳定剂量的依鲁替尼单一疗法至少 3 周。
• 年龄 ≥ 18 岁。
• ECOG 体能状态 ≤ 1（见附录 A）

• 参与者必须患有可测量的疾病：

  • WM 参与者：存在血清免疫球蛋白 M (IgM)，且最低 IgM 水平 > 2 × 机构正常上限。

  • CLL 参与者：

    • 可触及或 CT 可测量的淋巴结肿大 ≥ 1.5 cm，和/或
    • 淋巴细胞增多 ≥ 5,000/μL，和/或
    • 骨髓受累 ≥ 30%
  • 患有 MCL 或 MZL 的参与者：至少一个病灶可以通过常规成像在至少一个维度（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴记录）≥ 20 毫米（≥ 2 厘米）进行准确测量或 > 10 毫米，螺旋 CT 扫描。 如果患者之前曾接受过辐射，则必须有证据表明自辐射以来病变有进展。

• 参与者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 750/mcL
  • 血小板计数 ≥ 50,000/mcL
  • 总胆红素≤ 1.5 × 机构正常上限 (ULN)，或
  • 如果胆红素升高归因于吉尔伯特综合征，则总胆红素 ≤ 2 × 机构 ULN
  • AST (SGOT) / ALT(SGPT) ≤ 2.5 × 机构 ULN，或
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 5 × 机构 ULN 如果升高是肿瘤疾病浸润的结果
  • 肌酐≤ 1.5 × 机构 ULN，或
  • 肌酐清除率 ≥ 60 mL/min/1.73 肌酐水平高于机构正常值 1.5 倍的参与者的 m2（通过 Cockcroft-Gault 方程计算）
• 伊布替尼或 LY3214996 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为已知抗癌剂会致畸，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前和研究期间使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）参与。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 在本方案中接受治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及依鲁替尼或 LY3214996 给药完成后 4 个月采取充分的避孕措施。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 吞咽和保留口服药物的能力。

排除标准：

• 在研究药物首次给药前 4 周内接受过大手术的参与者。
• 先前接受过 ERK 抑制剂治疗的参与者，包括但不限于先前接受过 LY3214996 治疗。
• 已知有 CNS 疾病受累的参与者应被排除在该临床试验之外，因为他们的预后较差，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。
• 归因于与 LY3214996 或依鲁替尼具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 具有不同恶性肿瘤病史的个体不符合资格，但以下情况除外：在研究登记前至少 3 年接受过治疗且无病的个体，或治疗研究者认为处于低风险的个体为疾病复发。 此外，如果在过去 3 年内被诊断出患有以下癌症，则符合条件：皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、乳腺癌或宫颈原位癌，以及经治疗研究者判断不需要治疗的低风险前列腺癌。
• 在试验入组时已知需要强效或中效 CYP3A 抑制剂或诱导剂联合治疗的参与者。 在试验治疗期间禁止使用强或中度 CYP3A 抑制剂或诱导剂。
• 在试验入组时已知需要使用敏感的 CYP3A4 底物或 CYP3A4 清除的治疗范围窄的药物进行伴随治疗的参与者。 在试验治疗期间禁止使用这些药物。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于：持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 LY3214996 和依鲁替尼是具有潜在致畸或流产作用的药物。 由于母亲接受 LY3214996 或依鲁替尼治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 LY3214996 或依鲁替尼治疗，则应停止母乳喂养。 有生育能力的女性在首次服用研究药物之前需要进行阴性血清妊娠试验。
• 已知对人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或乙型或丙型肝炎呈血清反应阳性的参与者。
• 有视网膜中央或分支动脉或静脉阻塞病史或发现的参与者，视力明显下降，或其他导致视力障碍的视网膜疾病