ERK 1/2 Signalering ved Ibrutinib-resistente B-celle Maligniteter

Inklusjonskriterier:

• Deltakere må oppfylle ett av følgende kriterier:

  • Klinisk patologisk diagnose av Waldenstroms makroglobulinemi (WM) som oppfyller kriterier for behandling ved bruk av retningslinjer fra konsensuspanelet fra Second International Workshop on Waldenstroms Macroglobulinemia31 eller har høyrisikosykdom med et serum IgM-nivå på 6000 mg eller høyere.32
  • Bekreftet diagnose av kronisk lymfatisk leukemi (KLL) per International Workshop om CLL 2018-kriterier.33
  • Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av mantelcellelymfom (MCL) eller marginalsone lymfom (MZL).
• Deltakere må ha en BTKCys481- og/eller PLCγ2-mutasjon. Genomiske endringer må ha blitt bekreftet via sekvensering utført ved NeoGenomics Laboratories.
• Alle deltakere må ha opplevd sykdomsprogresjon mens de aktivt mottok ibrutinib monoterapi basert på National Comprehensive Cancer Network (NCCN) retningslinjer.
• Alle deltakere må aktivt motta ibrutinib monoterapi på tidspunktet for studiestart. Deltakere med et hull i behandlingen eller som mottok andre kreftbehandlinger enn ibrutinib rett før studiestart er ikke kvalifisert.
• Deltakerne må ha vært på en stabil dose av ibrutinib monoterapi i minimum 3 uker før syklus 1 dag 1.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 1 (se vedlegg A)

• Deltakerne må ha målbar sykdom:

  • Deltakere med WM: tilstedeværelse av serumimmunoglobulin M (IgM) med et minimum IgM-nivå på > 2 × institusjonell øvre normalgrense.

  • Deltakere med CLL:

    • Palpabel eller CT-målbar lymfadenopati ≥ 1,5 cm, OG/ELLER
    • Lymfocytose ≥ 5000/μL, OG/ELLER
    • Benmargsinvolvering på ≥ 30 %
  • Deltakere med MCL eller MZL: minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥ 20 mm (≥ 2 cm) med konvensjonell avbildning eller > 10 mm med spiral CT-skanning. Hvis pasienten tidligere har blitt bestrålt, må det være tegn på progresjon i lesjonen siden strålingen.

• Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 750/mcL
  • Blodplateantall ≥ 50 000/mcL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × institusjonell øvre normalgrense (ULN), ELLER
  • Totalt bilirubin ≤ 2 × institusjonell ULN hvis forhøyelse kan tilskrives Gilberts syndrom
  • AST (SGOT) / ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institusjonell ULN, ELLER
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 5 × institusjonell ULN hvis økning er et resultat av infiltrasjon av neoplastisk sykdom
  • Kreatinin ≤ 1,5 × institusjonell ULN, ELLER
  • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for deltakere med kreatininnivåer over 1,5 × institusjonell normal (beregnet via Cockcroft-Gault-ligningen)
• Effekten av ibrutinib eller LY3214996 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi anti-kreftmidler er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell prevensjon eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og under studiens varighet deltakelse. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av ibrutinib eller LY3214996.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Evne til å svelge og beholde orale medisiner.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt større operasjoner innen 4 uker før første dose med studiemedisin.
• Deltakere som tidligere har fått behandling med en ERK-hemmer, inkludert men ikke begrenset til tidligere behandling med LY3214996.
• Deltakere med kjent CNS-sykdomsinvolvering bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som LY3214996 eller ibrutinib.
• Personer med en historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert med følgende unntak: individer som har blitt behandlet og er sykdomsfrie i minimum 3 år før studieregistrering, eller individer som av behandlende etterforsker anses å ha lav risiko for tilbakefall av sykdom. I tillegg er personer med følgende kreftformer kvalifisert hvis de er diagnostisert i løpet av de siste 3 årene: basal- eller plateepitelkarsinomer i huden, bryst- eller livmorhalskreft in situ, og lavrisiko prostatakreft som ikke krever behandling som bedømt av den behandlende etterforskeren.
• Deltakere som er kjent på tidspunktet for registreringen av studien trenger samtidig behandling med sterke eller moderate CYP3A-hemmere eller -induktorer. Bruk av sterke eller moderate CYP3A-hemmere eller -induktorer er forbudt så lenge prøvebehandlingen varer.
• Deltakere som på tidspunktet for registrering av forsøk er kjent for å kreve samtidig behandling med sensitive substrater av CYP3A4 eller medikamenter ryddet av CYP3A4 som har et smalt terapeutisk område. Bruk av disse legemidlene er forbudt så lenge prøvebehandlingen varer.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til: pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi LY3214996 og ibrutinib er midler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med LY3214996 eller ibrutinib, bør amming avbrytes hvis moren behandles med LY3214996 eller ibrutinib. En negativ serumgraviditetstest er nødvendig for kvinner i fertil alder før den første dosen med studiemedisin.
• Deltakere som er kjent for å være seropositive for humant immunsviktvirus (HIV) eller hepatitt B eller C.
• Deltakere med en historie eller funn av sentral eller gren retinal arterie eller venøs okklusjon med betydelig mindre syn, eller andre retinale sykdommer som forårsaker synshemming