ERK 1/2 Signalering vid Ibrutinib-resistenta B-cellsmaligniteter

Inklusionskriterier:

• Deltagare måste uppfylla något av följande kriterier:

  • Klinikopatologisk diagnos av Waldenstroms makroglobulinemi (WM) som uppfyller kriterierna för behandling med hjälp av konsensuspanelens riktlinjer från den andra internationella workshoppen om Waldenstroms makroglobulinemi31 eller har högrisksjukdom med en serum-IgM-nivå på 6 000 mg eller högre.32
  • Bekräftad diagnos av kronisk lymfatisk leukemi (KLL) per International Workshop om CLL 2018-kriterier.33
  • Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av mantelcellslymfom (MCL) eller marginalzonslymfom (MZL).
• Deltagare måste ha en BTKCys481- och/eller PLCγ2-mutation. Genomiska förändringar måste ha bekräftats via sekvensering utförd vid NeoGenomics Laboratories.
• Alla deltagare måste ha upplevt sjukdomsprogression medan de aktivt fått ibrutinib-monoterapi baserat på riktlinjer från National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
• Alla deltagare måste aktivt få ibrutinib monoterapi vid tidpunkten för studiestart. Deltagare med en brist i behandlingen eller som fått andra behandlingar mot cancer än ibrutinib omedelbart före studiestart är inte behöriga.
• Deltagarna måste ha fått en stabil dos av ibrutinib som monoterapi i minst 3 veckor före cykel 1 dag 1.
• Ålder ≥ 18 år.
• ECOG-prestandastatus ≤ 1 (se bilaga A)

• Deltagarna måste ha mätbar sjukdom:

  • Deltagare med WM: närvaro av serumimmunoglobulin M (IgM) med en lägsta IgM-nivå på > 2 × institutionell övre normalgräns.

  • Deltagare med CLL:

    • Palpabel eller CT-mätbar lymfadenopati ≥ 1,5 cm, OCH/ELLER
    • Lymfocytos ≥ 5 000/μL, OCH/ELLER
    • Benmärgspåverkan på ≥ 30 %
  • Deltagare med MCL eller MZL: minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kort axel för nodallesioner) som ≥ 20 mm (≥ 2 cm) med konventionell bildbehandling eller > 10 mm med spiral-CT-skanning. Om patienten tidigare har blivit bestrålad måste det finnas tecken på progression i lesionen sedan strålningen.

• Deltagare måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut neutrofilantal ≥ 750/mcL
  • Trombocytantal ≥ 50 000/mcL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × institutionell övre normalgräns (ULN), ELLER
  • Totalt bilirubin ≤ 2 × institutionell ULN om förhöjning kan hänföras till Gilberts syndrom
  • AST (SGOT) / ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionell ULN, ELLER
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 5 × institutionell ULN om förhöjning är ett resultat av infiltration av neoplastisk sjukdom
  • Kreatinin ≤ 1,5 × institutionell ULN, ELLER
  • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 för deltagare med kreatininnivåer över 1,5 × institutionell normal (beräknad via Cockcroft-Gault-ekvationen)
• Effekterna av ibrutinib eller LY3214996 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom anticancermedel är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och under studietidens varaktighet deltagande. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också acceptera att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av ibrutinib eller LY3214996.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Förmåga att svälja och behålla oral medicin.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har genomgått en större operation inom 4 veckor före den första dosen av studiemedicin.
• Deltagare som tidigare har fått behandling med en ERK-hämmare, inklusive men inte begränsat till tidigare behandling med LY3214996.
• Deltagare med känd CNS-sjukdomsinblandning bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som LY3214996 eller ibrutinib.
• Individer med en historia av en annan malignitet är inte berättigade med följande undantag: individer som har behandlats och är sjukdomsfria i minst 3 år före studieregistreringen, eller individer som av den behandlande utredaren bedöms ha låg risk för återfall av sjukdom. Dessutom är individer med följande cancerformer berättigade om de diagnostiserats inom de senaste 3 åren: basal- eller skivepitelcancer i huden, bröst- eller livmoderhalscancer in situ och lågriskprostatacancer som inte kräver behandling enligt bedömningen av den behandlande utredaren.
• Deltagare som vid tidpunkten för prövningen är kända för att behöva samtidig behandling med starka eller måttliga CYP3A-hämmare eller inducerare. Användning av starka eller måttliga CYP3A-hämmare eller -inducerare är förbjuden under hela försöksbehandlingen.
• Deltagare som vid tidpunkten för prövningen är kända för att behöva samtidig behandling med känsliga substrat av CYP3A4 eller läkemedel som elimineras av CYP3A4 som har ett smalt terapeutiskt intervall. Användningen av dessa läkemedel är förbjuden under provbehandlingens varaktighet.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till: pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom LY3214996 och ibrutinib är medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med LY3214996 eller ibrutinib, bör amningen avbrytas om modern behandlas med LY3214996 eller ibrutinib. Ett negativt serumgraviditetstest krävs för kvinnor i fertil ålder före den första dosen av studieläkemedlet.
• Deltagare som är kända för att vara seropositiva för humant immunbristvirus (HIV) eller hepatit B eller C.
• Deltagare med en historia eller fynd av central eller förgrenad retinal artär eller venös ocklusion med signifikant mindre syn, eller andra retinala sjukdomar som orsakar synnedsättning