ERK 1/2 Signalering i Ibrutinib-resistente B-celle maligniteter

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal opfylde et af følgende kriterier:

  • Klinisk patologisk diagnose af Waldenstroms makroglobulinæmi (WM), der opfylder kriterierne for behandling ved hjælp af konsensuspanelets retningslinjer fra den anden internationale workshop om Waldenstroms makroglobulinæmi31 eller har højrisikosygdom med et serum-IgM-niveau på 6.000 mg eller højere.32
  • Bekræftet diagnose af kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) pr. International Workshop om CLL 2018-kriterier.33
  • Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af mantelcellelymfom (MCL) eller marginal zone lymfom (MZL).
• Deltagerne skal have en BTKCys481- og/eller PLCγ2-mutation. Genomiske ændringer skal være bekræftet via sekventering udført på NeoGenomics Laboratories.
• Alle deltagere skal have oplevet sygdomsprogression, mens de aktivt modtog ibrutinib monoterapi baseret på National Comprehensive Cancer Network (NCCN) retningslinjer.
• Alle deltagere skal aktivt modtage ibrutinib monoterapi på tidspunktet for studiestart. Deltagere med et hul i behandlingen, eller som modtog andre kræftbehandlinger end ibrutinib umiddelbart før studiestart, er ikke kvalificerede.
• Deltagerne skal have været i en stabil dosis af ibrutinib monoterapi i mindst 3 uger før cyklus 1 dag 1.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 1 (se appendiks A)

• Deltagerne skal have målbar sygdom:

  • Deltagere med WM: tilstedeværelse af serumimmunoglobulin M (IgM) med et minimum IgM-niveau på > 2 × institutionel øvre normalgrænse.

  • Deltagere med CLL:

    • Palpabel eller CT-målbar lymfadenopati ≥ 1,5 cm, OG/ELLER
    • Lymfocytose ≥ 5.000/μL, OG/ELLER
    • Knoglemarvsinvolvering på ≥ 30 %
  • Deltagere med MCL eller MZL: mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥ 20 mm (≥ 2 cm) med konventionel billeddannelse eller > 10 mm med spiral CT-scanning. Hvis patienten tidligere er blevet bestrålet, skal der være tegn på progression i læsionen siden strålingen.

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 750/mcL
  • Blodpladeantal ≥ 50.000/mcL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN), ELLER
  • Total bilirubin ≤ 2 × institutionel ULN, hvis forhøjelse kan tilskrives Gilberts syndrom
  • AST (SGOT) / ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionel ULN, ELLER
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 5 × institutionel ULN, hvis forhøjelse er et resultat af infiltration af neoplastisk sygdom
  • Kreatinin ≤ 1,5 × institutionel ULN, ELLER
  • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for deltagere med kreatininniveauer over 1,5 × institutionel normal (beregnet via Cockcroft-Gault-ligningen)
• Virkningerne af ibrutinib eller LY3214996 på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi anti-cancermidler vides at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens varighed deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af ibrutinib eller LY3214996 administration.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Evne til at sluge og beholde oral medicin.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har fået foretaget en større operation inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Deltagere, der tidligere har modtaget behandling med en ERK-hæmmer, herunder men ikke begrænset til tidligere behandling med LY3214996.
• Deltagere med kendt CNS-sygdomsinvolvering bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som LY3214996 eller ibrutinib.
• Personer med en anamnese med en anden malignitet er ikke berettigede med følgende undtagelser: personer, der er blevet behandlet og er sygdomsfrie i mindst 3 år før tilmelding til studiet, eller personer, der af den behandlende investigator vurderes at have lav risiko for tilbagefald af sygdommen. Derudover er personer med følgende kræftformer kvalificerede, hvis de er diagnosticeret inden for de seneste 3 år: basal- eller pladecellekarcinomer i huden, bryst- eller livmoderhalskræft in situ og lavrisiko prostatacancer, der ikke kræver behandling som vurderet af den behandlende investigator.
• Deltagere, som på tidspunktet for indskrivningen af ​​forsøget er kendt for at have behov for samtidig behandling med stærke eller moderate CYP3A-hæmmere eller induktorer. Brug af stærke eller moderate CYP3A-hæmmere eller -inducere er forbudt under forsøgsbehandlingens varighed.
• Deltagere, som på tidspunktet for indskrivningen af ​​forsøget er kendt for at have behov for samtidig behandling med følsomme substrater af CYP3A4 eller lægemidler, der er clearet af CYP3A4, som har et snævert terapeutisk område. Brugen af ​​disse lægemidler er forbudt under forsøgsbehandlingens varighed.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til: igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi LY3214996 og ibrutinib er midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med LY3214996 eller ibrutinib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med LY3214996 eller ibrutinib. En negativ serumgraviditetstest er påkrævet for kvinder i den fødedygtige alder før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Deltagere, der er kendt for at være seropositive for humant immundefektvirus (HIV) eller hepatitis B eller C.
• Deltagere med en anamnese eller fund af central eller forgrenet retinal arterie eller venøs okklusion med betydeligt mindre syn eller andre nethindesygdomme, der forårsager synsnedsættelse