Signalisation ERK 1/2 dans les tumeurs malignes à cellules B résistantes à l'ibrutinib

Critère d'intégration:

• Les participants doivent répondre à l'un des critères suivants :

  • Diagnostic clinicopathologique de la macroglobulinémie de Waldenström (MW) répondant aux critères de traitement en utilisant les directives consensuelles du panel du deuxième atelier international sur la macroglobulinémie de Waldenström31 ou avoir une maladie à haut risque avec un taux d'IgM sérique de 6 000 mg ou plus.32
  • Diagnostic confirmé de leucémie lymphoïde chronique (LLC) selon les critères de l'Atelier international sur la LLC 2018.33
  • Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de lymphome à cellules du manteau (MCL) ou de lymphome de la zone marginale (MZL).
• Les participants doivent avoir une mutation BTKCys481 et/ou PLCγ2. Les altérations génomiques doivent avoir été confirmées par séquençage effectué aux laboratoires NeoGenomics.
• Tous les participants doivent avoir connu une progression de la maladie tout en recevant activement l'ibrutinib en monothérapie conformément aux directives du National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
• Tous les participants doivent recevoir activement l'ibrutinib en monothérapie au moment de l'entrée dans l'étude. Les participants ayant une lacune dans le traitement ou qui ont reçu des traitements anticancéreux autres que l'ibrutinib immédiatement avant l'entrée dans l'étude ne sont pas éligibles.
• Les participants doivent avoir reçu une dose stable d'ibrutinib en monothérapie pendant au moins 3 semaines avant le cycle 1 jour 1.
• Âge ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤ 1 (voir Annexe A)

• Les participants doivent avoir une maladie mesurable :

  • Participants atteints de MW : présence d'immunoglobulines M (IgM) sériques avec un taux d'IgM minimal > 2 × limite supérieure institutionnelle de la normale.

  • Participants atteints de LLC :

    • Lymphadénopathie palpable ou mesurable par TDM ≥ 1,5 cm, ET/OU
    • Lymphocytose ≥ 5 000/μL, ET/OU
    • Atteinte de la moelle osseuse de ≥ 30 %
  • Participants avec MCL ou MZL : au moins une lésion pouvant être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme ≥ 20 mm (≥ 2 cm) avec l'imagerie conventionnelle ou > 10 mm avec tomodensitométrie spiralée. Si le patient a déjà été irradié, il doit y avoir des signes de progression de la lésion depuis l'irradiation.

• Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Numération absolue des neutrophiles ≥ 750/mcL
  • Numération plaquettaire ≥ 50 000/mcL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN), OU
  • Bilirubine totale ≤ 2 × LSN institutionnelle si l'élévation est attribuable au syndrome de Gilbert
  • AST (SGOT) / ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle, OU
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 5 × LSN institutionnelle si l'élévation résulte d'une infiltration par une maladie néoplasique
  • Créatinine ≤ 1,5 × LSN institutionnelle, OU
  • Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 pour les participants dont le taux de créatinine est supérieur à 1,5 × la normale institutionnelle (calculé via l'équation de Cockcroft-Gault)
• Les effets de l'ibrutinib ou du LY3214996 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents anticancéreux sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de l'étude participation. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration d'ibrutinib ou de LY3214996.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Capacité d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.

Critère d'exclusion:

• Participants ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Participants ayant déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de l'ERK, y compris, mais sans s'y limiter, un traitement antérieur avec LY3214996.
• Les participants présentant une atteinte connue de la maladie du SNC doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à LY3214996 ou à l'ibrutinib.
• Les personnes ayant des antécédents d'une tumeur maligne différente ne sont pas éligibles avec les exceptions suivantes : les personnes qui ont été traitées et qui sont sans maladie depuis au moins 3 ans avant l'inscription à l'étude, ou les personnes qui sont considérées par l'investigateur traitant comme étant à faible risque pour la récidive de la maladie. De plus, les personnes atteintes des cancers suivants sont éligibles si elles ont été diagnostiquées au cours des 3 dernières années : carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau, carcinomes mammaires ou cervicaux in situ, et cancer de la prostate à faible risque qui ne nécessite pas de traitement, à en juger par l'investigateur traitant.
• Participants connus au moment de l'inscription à l'essai pour nécessiter un traitement concomitant avec des inhibiteurs ou des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A. L'utilisation d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A est interdite pendant la durée du traitement d'essai.
• Participants connus au moment de l'inscription à l'essai pour nécessiter un traitement concomitant avec des substrats sensibles du CYP3A4 ou des médicaments éliminés par le CYP3A4 qui ont une plage thérapeutique étroite. L'utilisation de ces médicaments est interdite pendant la durée du traitement d'essai.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter : infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le LY3214996 et l'ibrutinib sont des agents susceptibles d'avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par LY3214996 ou ibrutinib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par LY3214996 ou ibrutinib. Un test de grossesse sérique négatif est requis pour les femmes en âge de procréer avant la première dose du médicament à l'étude.
• Participants connus pour être séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou l'hépatite B ou C.
• Participants ayant des antécédents ou des découvertes d'occlusion de l'artère centrale ou de la branche rétinienne ou de l'occlusion veineuse avec une vision significativement réduite, ou d'autres maladies de la rétine entraînant une déficience visuelle