Sygnalizacja ERK 1/2 w nowotworach komórek B opornych na ibrutynib

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą spełniać jedno z poniższych kryteriów:

  • Rozpoznanie kliniczno-patologiczne makroglobulinemii Waldenstroma (WM) spełniające kryteria leczenia zgodnie z wytycznymi panelu konsensusu z Drugich Międzynarodowych Warsztatów na temat Makroglobulinemii Waldenstroma31 lub choroba wysokiego ryzyka z poziomem IgM w surowicy 6000 mg lub wyższym.32
  • Potwierdzone rozpoznanie przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL) według kryteriów International Workshop on CLL 2018.33
  • Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie chłoniaka z komórek płaszcza (MCL) lub chłoniaka strefy brzeżnej (MZL).
• Uczestnicy muszą mieć mutację BTKCys481 i/lub PLCγ2. Zmiany genomowe musiały zostać potwierdzone przez sekwencjonowanie przeprowadzone w NeoGenomics Laboratories.
• Wszyscy uczestnicy musieli doświadczyć progresji choroby podczas aktywnego przyjmowania ibrutynibu w monoterapii w oparciu o wytyczne National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
• Wszyscy uczestnicy muszą aktywnie otrzymywać monoterapię ibrutynibem w momencie przystąpienia do badania. Uczestnicy z przerwą w leczeniu lub którzy otrzymali leczenie przeciwnowotworowe inne niż ibrutynib bezpośrednio przed włączeniem do badania, nie kwalifikują się.
• Uczestnicy muszą otrzymywać stabilną dawkę ibrutynibu w monoterapii przez co najmniej 3 tygodnie przed 1. dniem cyklu 1.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤ 1 (patrz Załącznik A)

• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę:

  • Uczestnicy z WM: obecność immunoglobuliny M (IgM) w surowicy z minimalnym poziomem IgM > 2 × górna granica normy.

  • Uczestnicy z CLL:

    • Wyczuwalna palpacyjnie lub mierzalna CT limfadenopatia ≥ 1,5 cm, ORAZ/LUB
    • Limfocytoza ≥ 5000/μl, ORAZ/LUB
    • Zajęcie szpiku kostnego ≥ 30%
  • Uczestnicy z MCL lub MZL: co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica w przypadku zmian bezwęzłowych i krótka oś w przypadku zmian węzłowych) wynosząca ≥ 20 mm (≥ 2 cm) za pomocą konwencjonalnego obrazowania lub > 10 mm w przypadku spiralnej tomografii komputerowej. Jeśli pacjent był wcześniej napromieniany, muszą istnieć dowody na progresję zmiany od czasu napromieniowania.

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 750/ml
  • Liczba płytek krwi ≥ 50 000/ml
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × instytucjonalna górna granica normy (GGN), LUB
  • Bilirubina całkowita ≤ 2 × ULN w placówce, jeśli podwyższenie można przypisać zespołowi Gilberta
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN w placówce, LUB
  • AST (SGOT) / ALT (SGPT) ≤ 5 × ULN w placówce, jeśli podwyższenie jest wynikiem nacieku choroby nowotworowej
  • Kreatynina ≤ 1,5 × ULN w placówce, OR
  • Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min/1,73 m2 dla uczestników z poziomem kreatyniny powyżej 1,5 × norma instytucjonalna (obliczona za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta)
• Wpływ ibrutynibu lub LY3214996 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu i ponieważ wiadomo, że środki przeciwnowotworowe mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed rozpoczęciem badania i przez cały czas trwania badania udział. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania ibrutynibu lub LY3214996.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Uczestnicy, którzy wcześniej otrzymywali leczenie inhibitorem ERK, w tym między innymi wcześniejsze leczenie LY3214996.
• Uczestnicy ze stwierdzoną chorobą OUN powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do LY3214996 lub ibrutynibu.
• Osoby z historią innego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się, z następującymi wyjątkami: osoby, które były leczone i nie chorowały przez co najmniej 3 lata przed włączeniem do badania lub osoby, które badacz prowadzący uznał za osoby niskiego ryzyka na nawrót choroby. Ponadto kwalifikują się osoby z następującymi nowotworami, które zostały zdiagnozowane w ciągu ostatnich 3 lat: rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak piersi lub szyjki macicy in situ oraz rak prostaty niskiego ryzyka, który nie wymaga leczenia w ocenie prowadzącego badacza.
• Uczestnicy, o których w momencie włączenia do badania wiadomo, że wymagają jednoczesnego leczenia silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami lub induktorami CYP3A. Stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A jest zabronione na czas trwania leczenia próbnego.
• Uczestnicy, o których w momencie włączenia do badania wiadomo, że wymagają jednoczesnego leczenia wrażliwymi substratami CYP3A4 lub lekami usuwanymi przez CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym. Stosowanie tych leków jest zabronione na czas trwania leczenia próbnego.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi: trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ LY3214996 i ibrutynib są środkami o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki LY3214996 lub ibrutynibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona LY3214996 lub ibrutynibem. U kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Uczestnicy, o których wiadomo, że są seropozytywni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C.
• Uczestnicy z historią lub stwierdzoną niedrożnością tętnicy środkowej lub odgałęzień siatkówki lub żylną ze znacznym pogorszeniem widzenia lub innymi chorobami siatkówki powodującymi zaburzenia widzenia